Защитное действие декспантенола при экспериментальном колите у молодых крыс: модуляция сигнальных путей p53/BAX/BCL2 и RIPK1/RIPK3/MLKL с противовоспалительной активностью.

Остеопороз при диабете 2 типа (T2DOP) значительно ухудшает здоровье костей, частично через ферроптоз, вызванный гликолипотоксичностью. Однако терапевтические стратегии, направленные на этот процесс, до сих пор остаются в значительной степени неизученными. Бруссонин А (BRA), натуральное антиоксидантное соединение, показывает потенциал в лечении метаболических заболеваний костей, однако его специфические эффекты на T2DOP остаются неясными. Эта работа ставила цель исследовать, ингибирует ли BRA ферроптоз и восстанавливает ли качество костей в условиях диабета 2 типа. Модель T2DOP была создана на крысах путём введения стрептозотоцина (STZ) в сочетании с высокожировой диетой. Дополнительно была разработана in vitro модель путём воздействия на мезенхимальные стволовые клетки костного мозга (BMSCs) в условиях высокого содержания глюкозы и жиров. Уровни внутриклеточного железа и липидной пероксидации были определены с использованием методов окраски FerroOrange и C11-BODIPY. Целостность и функция митохондрий оценивались с помощью окраски JC-1 и ультраструктурного исследования. Кроме того, проводились анализы остеогенной дифференцировки, вестерн-блоттинг и иммуннофлуоресцентные анализы. Результаты показали, что BRA значительно снизил цитотоксичность, вызванную высокой глюкозой и жирами, уменьшил липидную пероксидацию и избыток железа, восстановил целостность митохондрий и активность антиоксидантных ферментов, а также восстановил нарушения остеогенной функции в BMSCs. Введение BRA in vivo сохраняло микроструктуру трабекулярной кости бедренной кости без наблюдаемой токсичности для основных органов. Анализ сетевой фармакологии и клеточные термальные сдвиговые испытания выявили сигнальный путь JAK2/STAT3 как прямую молекулярную мишень. Лечение BRA эффективно восстанавливало фосфорилированные состояния JAK2 и STAT3, что приводило к увеличению экспрессии белка GPX4. При этом нокаут STAT3 с помощью siRNA интерференции устранял эти защитные эффекты. В целом, эти результаты показывают, что BRA смягчает T2DOP, активируя сигнальный путь JAK2/STAT3 и подавляя ферроптоз.

Ресвератрол, натуральный полифенол, широко изучается на предмет его потенциальных полезных свойств в лечении ожирения, однако его молекулярный механизм остается неясным. В этом исследовании рассматриваются молекулярные механизмы, с помощью которых ресвератрол способствует экспрессии и секреции фактора роста дифференцировки 15 (GDF15), ключевого регулятора энергетического гомеостаза. С использованием как мышиных эмбриональных фибробластов (MEFs), так и человеческих клеток HepG2, ресвератрол в зависимости от дозы увеличивает экспрессию мРНК и белка, а также увеличивает секрецию GDF15. Анализ транскриптома и последующие валидационные эксперименты показали, что активирующий транскрипционный фактор 3 (ATF3) опосредует эффект ресвератрола на экспрессию GDF15. Кроме того, у мышей, получавших ресвератрол, была выявлена устойчивость к ожирению, индуцированному высокожировой диетой, и увеличенные уровни GDF15 в плазме. Исследования in vivo на мышах дополнительно подтвердили, что tratamiento ресвератролом повышает уровни GDF15 в печени, почках и тканях кишечника, а также усиливает сигнальную передачу ERK в мозге. В общем, эти результаты свидетельствуют о том, что GDF15 играет критическую роль в посредничестве антиожирительных эффектов ресвератрола.

Лютеин и зеаксантин (L/Z) являются основными компонентами макулярного пигмента, обладающими установленными антиоксидантными свойствами и способностью фильтровать синий свет. В этом исследовании была оценена защитная эффективность 20% масла экстракта календулы (комплекс L/Z) с использованием как модели фототоксичности клеток ARPE-19, индуцированной A2E, так и модели повреждения сетчатки крыс, вызванного светодиодами (LED). Клетки ARPE-19 были насыщены A2E и подвергнуты воздействию синего света (6000 люкс, 20 мин). Крысы подвергались воздействию LED с яркостью 750 люкс в течение 48 часов после 4-недельного перорального введения комплекса L/Z. Оценивались жизнеспособность клеток, воспалительные цитокины, антиоксидантные ферменты, гистопатология сетчатки и экспрессия фактора транскрипции, связанного с эритроидным фактором 2 (Nrf2)/гемоксидазы 1 (HO-1) и ядерного фактора-κB (NF-κB). В клетках ARPE-19 воздействие синего света, индуцированного A2E, снизило жизнеспособность до 28,15±3,67% и значительно увеличило уровень воспалительных цитокинов. Комплекс L/Z значительно снизил экспрессию NF-κB, интерлейкина-1 бета (IL-1β), интерлейкина-6 (IL-6) и фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α), одновременно усиливая уровень HO-1 и антиоксидантных ферментов. В модели на крысах комплекс L/Z сохранил толщину внешнего ядерного слоя (ONL), снизил уровень про-воспалительных цитокинов, увеличил общую антиоксидантную емкость (TAC) и активность глутатионпероксидазы (GSH-Px), а также ослабил экспрессию NF-κB. Комплекс L/Z обеспечивает защиту сетчатки за счет согласованных антиоксидантных и противовоспалительных механизмов как в клеточных, так и в животных моделях повреждения сетчатки, что подтверждает его потенциальную трансляцию в качестве диетической интервенции при дегенерации сетчатки.

Метастазы рака легких в кости крайне стойки к лечению, и нынешние методы терапии являются паллиативными. Зависимость от метионина — это фундаментальная характеристика рака, известная как эффект Хоффмана, и к ней направлено ограничение метионина (ОМ). Настоящее исследование было направлено на оценку эффективности ОМ в сочетании с низкодозным цис-платином на экспериментальной модели метастазов рака легких в кости на голых мышах. В этом исследовании использовалась клеточная линия человека A549, полученная от аденокарциномы легких. Экспериментальная модель метастазов в кости была создана путем имплантации клеток A549 в большеберцовую кость голых мышей. Затем мыши были случайным образом разделены на четыре группы: контрольная группа без лечения; стандартная доза цис-платина (6 мг/кг, инъекционно, раз в неделю); сочетание низкодозного цис-платина (3 мг/кг, инъекционно, раз в неделю) и диеты с ограничением метионина; и только диета с ограничением метионина. Рост опухоли и масса тела контролировались в течение трехнедельного периода лечения. Сочетание низкодозного цис-платина и диеты с ограничением метионина продемонстрировало наибольшую эффективность угнетения опухоли среди всех терапевтических групп, с устранением опухолей к концу периода лечения. Сочетание ОМ и низкодозного цис-платина показало превосходную эффективность по сравнению со стандартной дозой цис-платина. Более того, потеря веса наблюдалась только у мышей, леченных стандартной дозой цис-платина, в то время как мыши, получавшие сочетание низкодозного цис-платина и диеты с ограничением метионина, поддерживали массу тела, сопоставимую с группой, получавшей только ОМ. ОМ усиливало эффективность низкодозного цис-платина, одновременно снижая токсичность, связанную с лечением, в экспериментальной модели метастазов рака легких в кости. Настоящие результаты предполагают, что метаболическая нацеленность на зависимость от метионина представляет собой перспективную терапевтическую стратегию, позволяющую эффективно уменьшить дозу химиотерапии при раке легких с метастазами в кости.

Координация между сигнализацией врожденного иммунитета и метаболизмом глюкозы является фундаментальной для гомеостаза организма. Однако, несмотря на десятилетия исследований, связывающих иммунитет и метаболизм, механизмы, с помощью которых метаболические клетки сдерживают противовирусную врожденную сигнализацию, сохраняя при этом гликолитическую способность в условиях переедания, до сих пор плохо определены. Здесь мы идентифицируем Tetherin (BST2) как уникальную клеточную иммунометаболическую контрольную точку, которая соединяет сдерживание сигнализации интерферона типа I с сохранением гликолитической способности в адипоцитах. Tetherin локализуется в эндоплазматическом ретикулуме и организует интерактом, насыщенный регуляторами антивирусной сенсорики и контролирующими узлами гликолиза в адипоцитах. Механистически Tetherin непосредственно взаимодействует с убиквитинозависимой деградационной машиной NDFIP1 и RNF128, чтобы прекратить активацию IRF3, тем самым ограничивая провоспалительную, антигликолитическую сигнализацию и защищая адипоциты от метаболической дисфункции. Параллельно, интеграция мультиомики показывает, что Tetherin также функционирует как опора, которая связывается, пространственно организует и активирует PFKFB3, чтобы увеличить гликолитическую способность и сдерживать сигнализацию врожденного иммунитета MAVS-IRF3. В условиях in vivo специфическая потеря Tetherin в адипоцитах усиливает глюкозную непереносимость и стеатоз печени, вызванные диетой с высоким содержанием сахара и высокожировой диетой, в то время как избыточная экспрессия человеческого Tetherin в адипоцитах подавляет сигналы интерферона, вызванные ожирением, восстанавливает гликолитический путь и улучшает метаболический гомеостаз. Ортоанализы в клетках рака и инсулиномы дополнительно подтверждают иммунометаболическую роль Tetherin. В совокупности эти данные определяют Tetherin как двойную иммунометаболическую контрольную точку, которая соединяет сдерживание противовирусной врожденной воспалительной сигнализации с поддержанием гликолитической способности, тем самым защищая метаболический гомеостаз адипоцитов.

Реклама нездоровой пищи и напитков вредна для всех детей, потому что формирует предпочтения к продуктам, связанным с ожирением. Наша цель заключалась в том, чтобы расширить знания о привлекательности рекламы продуктов питания для подростков, живущих в городских условиях Южной Африки. Мы опросили 49 мальчиков и девочек в возрасте 14-16 лет из трех школ в Йоханнесбурге о рекламных объявлениях, которые привлекали их и их сверстников, в шести группах фокусного обсуждения по гендерному признаку. Мы провели тематический анализ обсуждений и контент-анализ 55 реклам, которые участники определили как привлекательные. Классические приемы маркетинга, ориентированного на детей, такие как мультфильмы, персонажи маленьких детей и яркие цвета, больше не привлекали. Черные персонажи молодых взрослых (часто того же пола), занимающиеся 'взрослыми' делами, воспринимались как привлекательные для подростков, как и реклама с искажениями большего, более привлекательного внешне продукта и для тех продуктов, которые подростки уже любили. Участники не упоминали изображения среднеклассового образа жизни или гендерные стереотипы как привлекательные, хотя они были ярко представлены в конкретных рекламах, которые они указывали как привлекательные. Поскольку подростки в Южной Африке находят привлекательными рекламные объявления, которые не направлены непосредственно на них, ограничения на целевую рекламу, вероятно, будут неэффективными. Необходимы комплексные запреты на рекламу нездоровой пищи, чтобы защитить подростков от вреда, связанного с маркетингом нездоровой пищи.