Масштабируемое определение суперархайческого интрогресса, не требующее ARG, выявляет неоднородные паттерны между популяциями

Идиопатический легочный фиброз — это прогрессирующее и фатальное заболевание легких, характеризующееся необратимым рубцеванием ткани, структурными нарушениями и снижением функции дыхания. Хотя в настоящее время одобрены противофибротические терапии, которые могут замедлить прогрессирование заболевания, они не могут остановить или обратить рубцевание, что подчеркивает необходимость лучшего понимания механизмов болезни. Все больше доказательств указывает на то, что клеточный сенесценс является центральным биологическим процессом, связывающим старение, уязвимость эпителиальных клеток, митохондриальную дисфункцию и аномальное восстановление ткани при легочном фиброзе. Сенесцентные эпителиальные и мезенхимальные клетки остаются метаболически активными и выделяют широкий спектр секретируемых факторов, которые способствуют активации фибробластов, постоянству сократительных клеток и чрезмерной депозиции матрикса. Недавние достижения в использовании одноячеечных и трехмерных культурах дополнительно показывают накопление переходных состояний эпителиальных клеток, которые не завершают нормальную дифференциацию и вместо этого продолжают фиброзное ремоделирование. Эти выводы предполагают, что сенесценс представляет собой не просто следствие повреждения ткани, а самоподдерживающий механизм прогрессирования заболевания. Этот обзор объединяет современные механистические представления о том, как клеточный сенесценс координирует повреждение эпителия, дисфункцию иммунной системы иBiomechanical feedback для стимуляции легочного фиброза. Мы также обсуждаем новые терапевтические стратегии, направленные на сенесцентные клетки или их сигнальные пути, подчеркивая их потенциал дополнить существующие противофибротические лечения и обеспечить более эффективную модификацию заболевания.

Приобретенная резистентность к цисплатину ограничивает эффективность химиотерапии при прогрессирующем немалоклеточном раке легкого (НМРЛ). Выявление ключевых регуляторов резистентности имеет клиническое значение. Хотя TAK1 (киназа 1, активируемая трансформирующим ростовым фактором бета) была вовлечена в резистентность к лекарствам, ее роль в цисплатинорезистентной аденокарциноме легких остается неясной. Биоформатный анализ данных Gene Expression Omnibus (GEO) выявил TAK1 как ген, связанный с резистентностью. Экспрессия TAK1 была повышена в клинических образцах и клеточных линиях (A549R, PC9R), положительно коррелируя с увеличением белков, выводящих лекарства: P-гликопротеина (P-gp) и члена 2 подсемейства G AТФ-связывающих кассет (ABCG2). Ингибитор TAK1 (5Z)-7-оксоцеаенол (5Z7) взаимодействовал с цисплатином, подавляя пролиферацию и эпителиально-мезенхимальный переход, индуцируя апоптоз, вызывая арест на стадии G0/G1 и способствуя старению резистентных клеток. Генетическое ингибирование TAK1 показало аналогичные тенденции. Механистически 5Z7 ингибировал ось TAK1-IκB киназы (IKK), блокируя фосфорилирование ингибитора IκBα и транслокацию ядерного фактора каппа-B (NF-κB) p65 в ядро, в то время как он повышал уровень p53 и его дочерних эффекторов p21/p16 - эффекты, которые были обратимыми при активаторе NF-κB или ингибиторе p53. In vivo 5Z7 в сочетании с цисплатином подавлял рост резистентных опухолей без заметной токсичности для органов. Это исследование устанавливает TAK1 как ключевой узел в резистентности к цисплатину и показывает, что 5Z7 обращает резистентность, нацеливаясь на TAK1, чтобы координировать регуляцию сигнальных путей NF-κB/p53, что открывает основу для потенциальной клинической трансляции.

Наше социальное окружение сильным образом влияет на поведение, такое как употребление наркотиков и стремление к сенсациям. В то время как основное внимание в исследованиях уделяется групповому давлению и конформизму, роль социальной настройки — склонности соответственно настроиться на свое социальное окружение ради социальной награды без явного давления — была в значительной степени упущена. Это исследование оценивало английскую версию вопросника социальной настройки (SAQ) и исследовало его связь с возрастом, употреблением алкоголя и каннабиса, импульсивностью и стремлением к сенсациям (N = 447; 54,5% женщин). Подтверждающий факторный анализ показал приемлемое и хорошее соответствие первоначально предложенной двухфакторной модели, в то время как однофакторная модель продемонстрировала значительно худшее соответствие. Внутренняя согласованность была хорошей для всей шкалы (α = 0.82) и приемлемой для подсекции когниции (α = 0.75) и подсекции поведения (α = 0.78). SAQ также показал сходные оценки по шкале и подсекциям, а также измерительную инвариантность по полу. Более высокая социальная настройка наблюдалась у молодых людей. Оценки SAQ, особенно по подсекции поведения, были положительно связаны с употреблением алкоголя и каннабиса, а также с импульсивностью. Возраст изменял эти ассоциации: среди молодых людей более высокая социальная настройка была связана с большим употреблением алкоголя и стремлением к сенсациям, в то время как эти ассоциации изменялись с возрастом. Эти результаты предполагают, что социальная настройка может выступать как рискованным, так и защитным фактором для рискованного поведения, в зависимости от стадии развития. Английский SAQ продемонстрировал надежные психометрические свойства по обеим подсекциям — Когниция и Поведение — и оказался подходящим для использования в качестве единой составной шкалы, что подтверждает его гибкость как надежного инструмента для измерения социальной настройки.

Целью исследования было выявление предикторов слуховой функции у пациентов с не леченой вестибулярной шванномой (ВС), учитывая возрастные потери слуха, а также изучение базовых объемных и аудиометрических характеристик в когорте пациентов, назначенных на стереотаксическую лучевую терапию (СЛТ). Это было популяционное исследование. Исследование проводилось в рамках единой национальной программы направления на СЛТ с использованием проспективной базы данных. В исследование были включены все последующие пациенты с недавно диагностированной односторонней ВС и с полными данными предвмешательствующей визуализации и аудиометрии. Высокодетализированная МРТ и КТ костей с ко-регистрацией и слиянием позволили провести морфометрический и объемный анализ размеров ВС и внутреннего слухового канала (ИСК). Были проведены одновариантные тесты, многовариантная логистическая регрессия с взаимодействиями и регуляризованная регрессия для выявления факторов, связанных с сохранением слуха (баллы Гарднера-Робертсона 1-2). Среди 533 пациентов (50.65% мужчин, средний возраст 57.04 года) 72.6% имели сохраненный слух. Медианный объем ВС составил 875.3 мм (IQR: 328.6-1732.5). В финальной многовариантной модели (AUC = 0.719) остались значимыми возраст (OR = 0.920, p = .0144), коэффициент заполнения канала (КЗК; OR = 0.465, p = .0446) и значительное взаимодействие возраста × коэффициент отношения объема внутреннего канала к общему объему опухоли (p = .0318). Анализы по возрастным группам показали, что взаимосвязь между КЗК и слухом менялась в зависимости от возраста: у более молодых пациентов (<40 лет) более высокий коэффициент заполнения канала был связан с лучшим сохранением слуха (94% против 73%), в то время как эта закономерность менялась у пожилых пациентов (>60 лет). Более молодые пациенты также продемонстрировали большее расширение канала (p = .002), хотя это не имело независимой предсказательной ценности (p = .366). Хотя возраст имеет решающее значение в прогнозировании слуха при ВС, коэффициент заполнения канала значительно модифицирует эту взаимосвязь в зависимости от возраста, представляя собой клинически доступный биомаркер визуализации с возрастными порогами и эффектами.

Существенные достижения в области электрофизиологии глии показали, что астроциты, составляющие половину клеток человеческого мозга, демонстрируют мембранные потенциалы, которые часто отражают изменения во внешней среде. Такие реакции опосредуются различными биохимическими веществами, включая калий и нейротрансмиттеры. Недавние достижения в области визуализации напряжения предоставили новые сведения о электрической активности на периферии астроцитов, выявив высоко локализованную деполяризацию, зависимую от локальной пресинаптической активности. Однако электрофизиологические свойства этих изолированных периферий не были изучены из-за ограничений пространственного и временного разрешения. В данном исследовании мы стремились изучить различия в электрофизиологическом ответе между стимуляцией всего клетки и изолированными стимулами в различных местах клетки. Для этого мы построили эмпирическую модель проводимости на основе NEURON, используя реалистичную морфологию, чтобы одновременно захватывать как процессы астроцитов, так и электрофизиологическую динамику сомы. Наши результаты предсказывают разрушение Нернстовского поведения астроцитов при локализованных калийных стимулах. Вместо этого локальные ответы регулируются их отношениями проводимости. Более того, мы наблюдаем сильные способности изолировать реакции нейротрансмиттеров на конкретные синаптические входы, с минимальным эффектом на сомы астроцитов. Наше исследование подчеркивает асимметричные ответы электрофизиологии астроцитов, зависящие от пространственного масштаба стимуляции.

ВВЕДЕНИЕ. Невротизм является установленным фактором риска болезни Альцгеймера (БА), однако молекулярные механизмы, связывающие эту черту личности с нейродегенерацией, до сих пор слабо изучены. МЕТОДЫ. Мы использовали данные секвенирования РНК на уровне отдельных ядер из лонгитюдных когортных исследований когнитивного старения (n = 655), чтобы изучить механизмы, опосредующие связь между невротизмом и БА. РЕЗУЛЬТАТЫ. Мы идентифицировали два гена, ассоциированных с невротизмом, оба из которых сниженны в возбуждающих нейронах: ADRA1B и LY6E-DT. Кроме того, мы обнаружили, что невротизм ассоциируется с обогащением специфической подс-popуляции возбуждающих нейронов: Exc.12. Дополнительный анализ показал, что Exc.12 частично опосредует отношение между невротизмом и БА, составляя 12,2% от общего эффекта. ДИСКУССИЯ. Дисрегуляция возбуждающих нейронов может представлять собой ключевое клеточное изменение, связывающее невротизм с БА.