Одна шкала не подходит всем: идентичность инвазивного хищника определяет влияние на местную добычу

Метаболическая психиатрия недавно достигла беспрецедентного клинического успеха в лечении резистентной к терапии шизофрении (ШИЗ) с использованием целевых кетогенных вмешательств. Однако эта область функционировала без четко определенной геномной основы, оставляя биофизический механизм этих терапий в значительной степени не объясненным. Здесь мы сообщаем о открытии окончательного метаболического сенсорного массива, обусловливающего эту патологию. Интегрируя высокоразрешающую топологическую картографию обобщенных статистик GWAS по ШИЗ, 3D конфигурацию хроматина (Hi-C) и много-тканевую транскриптомику, мы выявили массивные некодирующие структурные вариации, окружающие тандемный локус HCAR2/HCAR1 – главного термодинамического регулятора мозга. Мы продемонстрировали, что, хотя кодирующее аппаратное обеспечение этих рецепторов остается нетронутым, их общий 3D-топологически ассоциирующий домен (TAD) по сути разрушен. Этот структурный коллапс приводит к идеальному двойному диссоциационному транскриптому в человеческой коре: 3 мутационных «небоскреба» резко подавляют HCAR1, ответственный за торможение лактата, в то время как 5 мутационный кластер избирательно парализует HCAR2, управляющий {beta}-гидроксибутиратом (BHB) и переключателем охлаждения на ниацин. Этот двойной сбой улучшителей элегантно предоставляет окончательную геномную этиологию исторических биомаркеров ШИЗ, физически объясняя как хроническое накопление лактата в спинномозговой жидкости, так и печально известный «отсутствующий ниациновый прилив». Более того, периферическая картография eQTL выявляет глубокую антагонистическую плейотропию, характеризующуюся гиперактивацией лактадного шунта HCAR1 в яичках, что объясняет эволюционную сохранность этой метаболически катастрофической архитектуры. В конечном итоге мы переосмысляем шизофрению не как врожденный неврологический дефект, а как эволюционное «несоответствие топлива». Высокопроизводительная когнитивная архитектура мозга гоминид, эволюционировавшая для исконных кетогенных сред, испытывает катастрофический термодинамический крах, когда лишается необходимого охлаждения BHB из-за современных, высокогликемических диет.

Микробиом кишечника влияет на нейропатологию хозяина, однако механизмы, связывающие определенные микробные гены и метаболиты с фенотипами хозяев, остаются плохо определенными. В данном исследовании мы идентифицировали производимый микробиомом витамин B6 (VB6) и его ген биосинтеза как ключевые регуляторы гомеостаза дофамина у хозяев. Метагеномный анализ фекальных образцов пациентов с болезнью Паркинсона (БП) показал обогащение биосинтетических путей для пиридоксаль-5'-фосфата (PLP), активной формы витамина B6, и генов тирозин-декарбоксилазы. Используя симбиотические модели, мы продемонстрировали, что бактериальный ген, кодирующий ключевой фермент в синтезе VB6 de novo, необходим для регулирования гомеостаза дофамина у хозяев. Колонизация бактериями с дефицитом VB6 привела к снижению уровней VB6 и дофамина у хозяев, снижению активности дофаминергических ферментов и изменениям в моторном поведении, которые были компенсированы добавлением витамина B6. В моделях, актуальных для БП, биосинтез бактериального PLP модулировал агрегацию альфа-синуклейна и поведенческие дефекты, связанные с мутациями в гене LRRK2 у человека. У мышей колонизация бактериями с дефицитом VB6 снизила уровень витамина B6 в сыворотке, уменьшила окраску тирозин-гидроксилазы в черной субстанции и нарушила моторную координацию, что было компенсировано добавлением витамина B6. В целом, наши результаты определяют бактериальную ось PLP-допамин, связывающую микробный метаболизм кишечника с дофаминовыми фенотипами хозяев, и предполагают, что биосинтез витамина B6 бактериями может быть потенциальным модификатором риска БП и целевой терапией, зависящей от контекста.

Известно, что ожирение имеет сложные отношения с развитием болезни Альцгеймера и деменции (ожирение в среднем возрасте увеличивает риск, тогда как избыточная масса тела в пожилом возрасте также может оказывать влияние). В этом контексте предполагается, что адипокины и сигналы сытости играют роль в позднем возрасте, однако их связь с заболеванием остается неясной. Наша цель заключалась в том, чтобы оценить, связаны ли пять выбранных адипокинов в плазме и гормонов сытости (лептин, грелин, резистин, адипсин и фактор роста фибробластов-21) с заболеваемостью болезнью Альцгеймера и деменцией у пожилых людей с высоким сердечно-сосудистым риском в рамках вложенного исследования случая и контроля в испытании PREDIMED (90 случаев деменции [73 из которых были болезнью Альцгеймера], 156 контрольных групп). Участники имели высокий риск сердечно-сосудистых заболеваний, но на момент начала исследования были свободны от деменции. Связи с биомаркерами оценивались с помощью многопеременной условной логистической регрессии. Более высокие уровни резистина были связаны с более высокой заболеваемостью болезнью Альцгеймера в многопеременно скорректированной модели (на каждое увеличение на одну стандартную девиацию: OR 1.56, 95% CI 1.02 до 2.38); дополнительная корректировка по индексу массы тела немного ослабила ассоциацию (OR 1.52, 95% CI 0.99 до 2.34). Наши результаты должны быть подтверждены в более крупных проспективных исследованиях, но предполагают, что, несмотря на сложную связь между антропометрическими мерами и заболеваемостью деменцией, высокие уровни резистина могут быть связаны с повышенной вероятностью возникновения болезни Альцгеймера у пожилых людей с высоким сердечно-сосудистым риском.

Томат является важной овощной культурой, богатой генетическим разнообразием, однако количество опубликованных высококачественных референсных геномов томата ограничено. Малые РНК играют повсеместную роль в растениях, но их биогенез в томатах недостаточно изучен. Мы собрали высококачественный референсный геном на уровне хромосом для сорта томата Ailsa Craig 57 (A57) и создали мутанты с помощью CRISPR, дефицитные по белку, связывающему двойные цепи РНК 1 (SlDRB1) в этом сорте. Мутации в SlDRB1 привели к серьезным аномалиям в развитии (например, потере полярности листьев, абортивному пыльцу и бесплодию). Анализ высокопроизводительного секвенирования малых РНК показал, что SlDRB1, подобно своему арабидопсисовскому ортологу Hyponastic Leaves 1 (HYL1), необходим для биогенеза большинства миРНК. Интересно, что SlDRB1 также необходим для накопления значительной популяции малых РНК, производных от рРНК, и негативно регулирует miR6026, что зависит от DCL2, а не от DCL1. Комплексные исследования взаимодействий белок-белок между SlDRB1 и SlDCL1 раскрыли детализированные механизмы взаимодействия, включая субдомены этих двух белков. Обсуждается их потенциальная роль в биогенезе миРНК.

Динамика мозга может быть описана на трех различных удобных математических языках: гармоники connectome, турбулентность и сложные гармоники (CHARM). Здесь мы демонстрируем, что эти теоретические рамки можно строго объединить, в рамках функционального исчисления, как один самосопряжённый оператор и его единственную спектральную меру. Лаплассиан connectome несет эту меру; гармоники являются его спектральными проекциями, сгладKernel турбулентности является его разрешителем, а форма CHARM — его унитарным пропагатором. Мостом, который делает это точным, является факт из учебников: правило экспоненциального расстояния, которое является эмпирическим ядром модели турбулентности, является функцией Грина экранированного Лаплассиана, так что локальный параметр порядка является фазовым полем, прошедшим через разрешитель того же оператора, собственные функции которого являются гармониками. Один единый общий управляемый параметр, спектральный разрыв, одновременно дает кортикальную иерархию, каскад информации, вызванный турбулентностью, и структурированное вмешательство, измеряемое в форме CHARM. Эта унификация делает сильное предсказание. Если гармонические проекции, разрешитель турбулентности и пропагатор CHARM действительно являются тремя функциями одного оператора, тогда любое структурное возмущение, которое перенастраивает оператор, должно двигать все три признака в унисон и должно делать это с помощью одного единственного связи. Мы тестируем это предсказание с помощью фармакологического возмущения с использованием ЛСД (лизергиновой кислоты диэтиламида), который известен тем, что изменяет эмоциональное состояние, путем эмпирического возмущения оператора с помощью карты плотности рецепторов 5-HT2A и исследуем, может ли одно скалярное связывание одновременно предсказать наблюдаемое изменение многомасштабной турбулентности, через разрешитель, и перераспределение макроскопической гармонической энергии, с помощью теории возмущений первого порядка Рейля — Шрёдингера. Мы обнаружили, что два независимых функциональных домена реагируют в унисон на одно структурное возмущение одного оператора. Идентичность точна как операторное исчисление, и её действие на мозг зависит от одной единственной несущей швы, степени неоднородности connectome, которую мы делаем явной. Мы предлагаем, что эта структура единственного оператора является необходимой математической основой нашей теории запутанных петель.

В данном исследовании предполагается, что диета с высоким содержанием крахмала (ВС) в течение последнего месяца беременности повышает выход и состав молозива, а также метаболизм, иммунный статус и продуктивность козы и её козлят. Тридцать многоплодных беременных коз молочной породы Majorera были случайным образом распределены на две группы предродового питания (КОН против ВС) за 4 недели до ожидаемых родов. Козам давали либо контрольный (n=15; 25% ДМ крахмала), либо ВС (n=15; 32% ДМ крахмала) рацион в течение последнего месяца беременности. Кровь была взята за 4, 3, 2 и 1 недели до ожидаемых родов, непосредственно перед родами (д0) и на 1, 2, 3, 5, 10, 15, 30 дни после родов как у матерей, так и у козлят. Записывали выход молозива и молока, а также определяли его общий химический состав, количество соматических клеток (СКК), градусы Брикса и концентрацию иммуноглобулина G (IgG) на д 0, 1, 2, 3, 5, 10, 15, 30 после родов. Кроме того, определяли метаболиты сыворотки крови матерей и концентрации IgG в плазме козлят. Данные анализировались с использованием линейных смешанных моделей в SAS (SAS 9.4), включая предродовую диету, время (T) и взаимодействие между ними как фиксированные эффекты. Статистическая значимость была задана на уровне p≤0.05. Диета с высоким содержанием крахмала не оказала воздействия на выход молозива и молока, общий химический состав, СКК и градусы Брикса. Однако избыток крахмала в предродовой диете увеличивал концентрацию IgG в молозиве на д 0 (т.е. при первом доении) в группе ВС по сравнению с контрольной (85.4 и 61.2 мг/мЛ соответственно). Концентрация BHB в сыворотке крови в группе ВС увеличивалась постепенно с 3 недели до родов (0.20 и 0.24 ммоль/Л соответственно), тогда как в контрольной группе наблюдался резкий рост с 1 недели до родов (0.22 и 0.29 ммоль/Л соответственно). Концентрации кальция, общего белка, лактатдегидрогеназы, мочевины и альбумина были ниже в группе ВС по сравнению с контрольной в предродовый период. Диета с высоким содержанием крахмала перед родами не оказала влияния на сывороточные метаболиты в постродовой период, за исключением лактатдегидрогеназы, которая была ниже в первые 5 дней после родов в группе ВС. У козлят масса тела (МТ), потребление молока и концентрации IgG в плазме не были затронуты диетой с высоким содержанием крахмала, за исключением повышения концентрации общего белка в сыворотке на 1 день в группе ВС по сравнению с группой КОН (7.1 против 6.5 г/дЛ соответственно). Полученные результаты показывают, что диета с высоким содержанием крахмала в последний месяц беременности не влияет на выход или состав молозива, но увеличивает концентрацию IgG в молозиве, хотя не влияет на циркулирующие концентрации IgG у козлят обеих групп. Учитывая более медленную мобилизацию жиров в группе ВС, высокоуглеводные диеты перед родами могут способствовать более плавному переходу от поздней беременности к ранней лактации у молочных коз. Однако в будущих исследованиях следует учитывать и другие метаболические переменные.