ДиетологияbioRxivKrantz, B. A.3 мин чтенияpreprint
Состояние-зависимый транскриптомный коллапс термодинамических сенсоров лактата и кетонов в мозге при шизофрении
State-Dependent Transcriptomic Collapse of the Brain's Lactate and Ketone Thermodynamic Sensors in Schizophrenia
Карточка статьи
Рубрика
Диетология
Источник
bioRxiv
DOI
10.64898/2026.06.26.734782
Дата
01.07.2026
Автор
Krantz, B. A.
Время чтения
3 мин
Это предварительная публикация, она не прошла научное рецензирование.
Аннотация
Метаболическая психиатрия недавно достигла беспрецедентного клинического успеха в лечении резистентной к терапии шизофрении (ШИЗ) с использованием целевых кетогенных вмешательств. Однако эта область функционировала без четко определенной геномной основы, оставляя биофизический механизм этих терапий в значительной степени не объясненным. Здесь мы сообщаем о открытии окончательного метаболического сенсорного массива, обусловливающего эту патологию. Интегрируя высокоразрешающую топологическую картографию обобщенных статистик GWAS по ШИЗ, 3D конфигурацию хроматина (Hi-C) и много-тканевую транскриптомику, мы выявили массивные некодирующие структурные вариации, окружающие тандемный локус HCAR2/HCAR1 – главного термодинамического регулятора мозга. Мы продемонстрировали, что, хотя кодирующее аппаратное обеспечение этих рецепторов остается нетронутым, их общий 3D-топологически ассоциирующий домен (TAD) по сути разрушен. Этот структурный коллапс приводит к идеальному двойному диссоциационному транскриптому в человеческой коре: 3 мутационных «небоскреба» резко подавляют HCAR1, ответственный за торможение лактата, в то время как 5 мутационный кластер избирательно парализует HCAR2, управляющий {beta}-гидроксибутиратом (BHB) и переключателем охлаждения на ниацин. Этот двойной сбой улучшителей элегантно предоставляет окончательную геномную этиологию исторических биомаркеров ШИЗ, физически объясняя как хроническое накопление лактата в спинномозговой жидкости, так и печально известный «отсутствующий ниациновый прилив». Более того, периферическая картография eQTL выявляет глубокую антагонистическую плейотропию, характеризующуюся гиперактивацией лактадного шунта HCAR1 в яичках, что объясняет эволюционную сохранность этой метаболически катастрофической архитектуры. В конечном итоге мы переосмысляем шизофрению не как врожденный неврологический дефект, а как эволюционное «несоответствие топлива». Высокопроизводительная когнитивная архитектура мозга гоминид, эволюционировавшая для исконных кетогенных сред, испытывает катастрофический термодинамический крах, когда лишается необходимого охлаждения BHB из-за современных, высокогликемических диет.
Краткое резюме
Исследование выявляет геномные изменения, связанные с термодинамической регуляцией метаболизма лактата и кетонов в мозге у пациентов с шизофренией. Открытие структурных нарушений в генах HCAR1 и HCAR2 позволяет понять механизмы терапии, основанной на кетогенных вмешательствах.
Практический вывод
Результаты исследования могут помочь в разработке новых стратегий лечения шизофрении, ориентированных на метаболическую регуляцию.
Ограничения
Это предварительная публикация, она не прошла научное рецензирование. Данное исследование основано на предварительных данных и требует дальнейших клинических испытаний для подтверждения своих выводов.
Динамика мозга может быть описана на трех различных удобных математических языках: гармоники connectome, турбулентность и сложные гармоники (CHARM). Здесь мы демонстрируем, что эти теоретические рамки можно строго объединить, в рамках функционального исчисления, как один самосопряжённый оператор и его единственную спектральную меру. Лаплассиан connectome несет эту меру; гармоники являются его спектральными проекциями, сгладKernel турбулентности является его разрешителем, а форма CHARM — его унитарным пропагатором. Мостом, который делает это точным, является факт из учебников: правило экспоненциального расстояния, которое является эмпирическим ядром модели турбулентности, является функцией Грина экранированного Лаплассиана, так что локальный параметр порядка является фазовым полем, прошедшим через разрешитель того же оператора, собственные функции которого являются гармониками. Один единый общий управляемый параметр, спектральный разрыв, одновременно дает кортикальную иерархию, каскад информации, вызванный турбулентностью, и структурированное вмешательство, измеряемое в форме CHARM. Эта унификация делает сильное предсказание. Если гармонические проекции, разрешитель турбулентности и пропагатор CHARM действительно являются тремя функциями одного оператора, тогда любое структурное возмущение, которое перенастраивает оператор, должно двигать все три признака в унисон и должно делать это с помощью одного единственного связи. Мы тестируем это предсказание с помощью фармакологического возмущения с использованием ЛСД (лизергиновой кислоты диэтиламида), который известен тем, что изменяет эмоциональное состояние, путем эмпирического возмущения оператора с помощью карты плотности рецепторов 5-HT2A и исследуем, может ли одно скалярное связывание одновременно предсказать наблюдаемое изменение многомасштабной турбулентности, через разрешитель, и перераспределение макроскопической гармонической энергии, с помощью теории возмущений первого порядка Рейля — Шрёдингера. Мы обнаружили, что два независимых функциональных домена реагируют в унисон на одно структурное возмущение одного оператора. Идентичность точна как операторное исчисление, и её действие на мозг зависит от одной единственной несущей швы, степени неоднородности connectome, которую мы делаем явной. Мы предлагаем, что эта структура единственного оператора является необходимой математической основой нашей теории запутанных петель.
Фрукт питахайя обладает высокой питательной и экономической ценностью, однако молекулярные механизмы, управляющие формированием его аромата в процессе созревания, остаются плохо изученными. В данном исследовании был применен интегрированный подход, сочетающий электронный нос, HS-SPME-GC-MS и транскриптомику для изучения формирования и динамических изменений летучих органических соединений (ЛОС) и их основных молекулярных механизмов в питахайе сорта "Zihonglong" из провинции Гуйчжоу, Китай. В результате были предварительно идентифицированы 856 ЛОС, среди которых преобладающими химическими группами были терпеноиды, эфиры и кетоны. На основе относительных значений активности запаха (rOAV > 1) 79 соединений были определены как ключевые элементы восприятия аромата. Транскриптомный анализ показал, что метаболизм α-линоленовой кислоты, биосинтез терпеноидов и биосинтез фенилпропаноидов были тесно связаны с образованием летучих соединений в процессе созревания. Анализ взаимосвязей экспрессии генов (WGCNA) также выявил две основные регуляторные модули, названные "Бирюзовый" и "Синий", которые имели сильные корреляции с накоплением характеристических ароматических метаболитов. Мультивариантный анализ реакций электронного носа успешно различал недозрелые фрукты и стадии созревания, демонстрируя его потенциал для быстрой оценки зрелости. Данное исследование предоставляет механистические данные о развитии аромата в процессе созревания питахайи и поддерживает разработку стратегий оценки качества на основе аромата.
Качество яиц и питательный состав могут варьироваться среди термотолерантных генотипов кур, выращиваемых в условиях жаркого климата, что может иметь значение для их пищевой ценности и устойчивого производства птицы в условиях изменения климата. В данном исследовании сравнили морфометрические характеристики яиц, состав аминокислот, жирнокислотный профиль желтка и содержание минеральных веществ у кур-несушек пород Фаюми, Нагих шей и Кудрявых, содержащихся в одних и тех же общих условиях кормления и управления в летний период. Куры породы Нагая шея производили самые тяжелые яйца (55.29 ± 4.11 г) по сравнению с Кудрявыми (50.18 ± 3.71 г) и Фаюми (48.92 ± 3.85 г), а также показали наибольшую высоту белка (5.81 ± 0.14 мм) и единицу Хауга (83.39 ± 1.55). Общее содержание белка варьировало от 12.80 ± 0.60 до 13.28 ± 0.11 г/100 г съедобной части, в то время как содержание отдельных аминокислот показало более четкие вариации между генотипами. Яйца Фаюми имели самую высокую концентрацию метионина (320.40 ± 20.10 мг/100 г сухого вещества), яйца Нагой шеи — самый высокий уровень лейцина (636.27 ± 82.93 мг/100 г сухого вещества), а яйца Кудрявых показали самое высокое содержание гистидина (211.55 ± 6.98 мг/100 г сухого вещества). Состав липидов желтка также различался между группами: яйца Фаюми имели наибольшее общее содержание липидов (8.92% ± 0.64%) и долю полиненасыщенных жирных кислот (19.10% ± 0.95%), яйца Нагой шеи показали самое высокое содержание мононенасыщенных жирных кислот (49.61% ± 1.55%) и общее содержание ω3 (3.62% ± 0.16%), включая самый высокий уровень DHA (1.26% ± 0.05%), в то время как яйца Кудрявых продемонстрировали самое низкое соотношение ω6/ω3 (3.76 ± 1.48). Минеральный состав был более стабильным, с натрием, кальцием, фосфором и калием, оставшимися сопоставимыми между генотипами, тогда как содержание железа значительно различалось и было наивысшим в яйцах Нагой шеи (1.30 ± 0.19 мг/яйцо) по сравнению с яйцами Фаюми (1.24 ± 0.15 мг/яйцо) и Кудрявых (1.10 ± 0.08 мг/яйцо). Три генотипа продемонстрировали отличительные профили состава в матрице яйца, включая морфометрические признаки, распределение аминокислот, фракции липидов и отложение железа в рамках данного экспериментального исследования.
Это исследование направлено на изучение связи между индексом триглицеридов-глюкозы (TyG) и риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) с использованием объяснимого метода анализа выживаемости на основе данных долгосрочного исследования здоровья и выхода на пенсию в Китае (CHARLS) с 2011 по 2020 год. Мы включили 7,721 участника в перспективную когорту. Для выбора ковариат для построения мультивариативной модели Кокса был реализован Lasso модель Кокса. Для исследования зависимости «доза-ответ» был выполнен анализ с использованием ограниченных кубических сплайнов (RCS). Кроме того, мы использовали объясняющие методы машинного обучения для анализа модели Кокса. За 9-летний период наблюдения 1,895 (24,5%) участников развили ССЗ. Девять переменных, включая индекс TyG, возраст, ИМТ, окружность талии, систолическое артериальное давление, историю гипертонии, болезни печени и почек, а также прием антигипертензивных препаратов, были выбраны для построения модели Кокса. HR (95% CI) для ССЗ составили 1,21 (1,06-1,39), 1,26 (1,10-1,44) и 1,22 (1,06-1,40) для групп Q2-Q4 по сравнению с Q1. Результаты RCS показали, что группа Q1 имела наименьший риск. Анализ важности признаков со временем показал, что возраст и история гипертонии были двумя наиболее важными факторами риска на основе Brier score и C/D AUC. Все переменные в модели coxph со временем становятся более важными. Регулярное измерение индекса TyG может помочь в раннем выявлении и стратификации рисков ССЗ в стареющем населении.
Высокие цены на инсулин являются серьезным препятствием для управления диабетом в США. С 2019 года несколько штатов внедрили законодательство для смягчения высоких затрат из собственного кармана (OOP) для людей с коммерческим страхованием, установив пределы месячных расходов на инсулин. В данном исследовании мы изучаем охват этих политик. Мы идентифицировали законодательство о пределе выплат за инсулин, принятого до 2026 года для каждого штата и Вашингтона, округ Колумбия. Используя публичные данные о распространенности диабета и покрытии медицинским страхованием, мы определили население, имеющее право и подвергнутое законодательству о пределе выплат: взрослые в возрасте 18-64 лет с диабетом, использующие инсулин, застрахованные в коммерческих планах, регулируемых штатом, и проживающие в штатах, где было принято законодательство о пределе выплат. Затем мы оценили число людей с диабетом, использующих инсулин, которые все еще остаются без защиты, поскольку: 1) застрахованы в планах, регулируемых федеральным уровнем, независимо от штата проживания; или 2) застрахованы в планах, регулируемых штатом, но живут в штатах, где нет законодательства о пределе выплат. К 2026 году 29 штатов и Вашингтон, округ Колумбия, ввели пределы выплат за инсулин, охватывающие примерно 0,99 миллиона людей с диабетом, использующих инсулин и застрахованных в коммерческих планах, регулируемых штатом. Несмотря на эти достижения, охват политики остается неравномерным: 0,67 миллиона взрослых с диабетом, использующих инсулин и застрахованных в планах, регулируемых штатом, живут в штатах без предела выплат за инсулин, и еще 2,2 миллиона застрахованы в коммерческих планах, регулируемых федеральным уровнем, которые не подпадают под юрисдикцию штата. Пределы выплат по инсулину могут снизить затраты OOP на инсулин для многих участников коммерческих планов, но охват остается ограниченным. Следовательно, необходимы законодательные усилия на федеральном уровне для снижения финансовой нагрузки, связанной с терапией инсулином.
Беспокойство является симптомом хронической скуки у людей и поведенческим феноменом, о котором анекдотически сообщается как о проблеме у быков, предназначенных для откорма. Однако данный вопрос до сих пор не был рассмотрен в научных исследованиях. Две представленные в этой статье работы направлены на получение первых сведений о беспокойстве у быков. Мы оперативно определили беспокойство как число переходов между поведениями в заданный период времени и количественно оценили беспокойство у быков разных весовых категорий (300, 400, 500 кг) на фермах с полностью решетчатыми полами (n=8, Исследование 1), а также в рамках трех различных систем содержания (полностью решетчатый пол (FS, n=4), основанный на соломе (SB, n=4) и органический пастбищный (OP, n=3), Исследование 2). Все фермы были посещены дважды, и поведение различных индивидов фиксировалось непрерывно в течение 15 минут каждый раз с 9:00 до 17:00 (Исследование 1) и в течение 8 минут каждый раз с 6:00 до 22:00 (Исследование 2). Эффекты весовой категории и системы содержания были проанализированы с использованием обобщенных линейных смешанных моделей, и мы провели последовательный анализ, чтобы сгруппировать наблюдения по последовательности, частоте и продолжительности поведения быков в Исследовании 1. Быки, содержавшиеся в системах с полностью решетчатым полом в Исследовании 1, меняли свое поведение в среднем 48,3 раза за 10 минут, с высокой вариабельностью как внутри, так и между фермами. Весовая категория не оказала статистически значимого влияния на количество переходов, а последовательный анализ выявил четыре кластера, отличающиеся по последовательности и количеству переходов. В Исследовании 2 быки, содержащиеся на пастбище, показывали меньше переходов, чем быки на соломе и в системах FS (X2 = 23,6, p < 0,001), в то время как быки SB и FS не отличались. Хотя в клетках SB было более организованное пространство и больше места на животное, как SB, так и FS системы могут характеризоваться монотонностью, что может объяснить схожий уровень беспокойства в обеих системах. В качестве альтернативы или в дополнение, высокая интенсивность кормления в системах SB и FS могла привести к большему количеству переходов, чем в системе OP, возможно, из-за субострой руминальной ацидозы и/или лиманита и связанной с этим боли. Однако, учитывая описательный характер исследования, эти объяснения являются спекулятивными и требуют систематического анализа в будущих исследованиях. Предоставляя начальные сведения о беспокойстве у быков, данное исследование закладывает основу для будущих исследований, направленных на выяснение причин беспокойства и исследование его взаимосвязи с благосостоянием быков.