Изменения метилирования промотора, ассоциированные с Dnmt1, участвуют в ремоделировании Cx43 при остром ишемическом/реперфузионном повреждении миокарда.

Шизофрения (ШИЗ) и биполярное расстройство (БПР) имеют значительную общую предрасположенность к вариациям, но различаются по когнитивным, медицинским коморбидным состояниям и реакциям на лечение. В данной работе мы декомпозировали это наложение на доминирующие для шизофрении, доминирующие для биполярного расстройства и общие психозные измерения, чтобы проверить, имеют ли эти компоненты различные плейотропные и биологические профили. Используя крупнейшие доступные GWAS для шизофрении и биполярного расстройства, мы применили двунаправленный mtCOJO и Геномный SEM, чтобы вывести SCZcondBIP, BIPcondSCZ и PSY-shared и подтвердить их с помощью межкомпонентных генетических корреляций, психиатрических конечных точек FinnGen и латентных факторов Геномного SEM. Затем мы охарактеризовали каждый компонент по когнитивным, кардиометаболическим и иммунным признакам, после чего провели открытие геномных локусов риска, анализ путей, профилирование развития экспрессии и обогащение целевых препаратов. Три компонента показали выраженную дивергенцию. SCZcondBIP имел отрицательную генетическую корреляцию с когнитивными способностями, уровнем образования, метаболическим синдромом, количеством С-реактивного белка и процентом нейтрофилов, тогда как BIPcondSCZ показал обратный когнитивный профиль и сдвинулся к положительным корреляциям в кардиометаболических и иммунных областях. PSY-shared сохранил смешанный когнитивный паттерн, наблюдаемый на уровне расстройства, и промежуточные периферические корреляции, что указывает на то, что общая предрасположенность к психозу скрывает более сильные расстройства-специфические различия. Контрасты между компонентами были примерно в два раза больше, чем соответствующие контрасты между шизофренией и биполярным расстройством. Мы идентифицировали 248 согласованных геномных локусов риска, включая 81, не обнаруженный в исходном GWAS расстройства. Биологически, PSY-shared был обогащен для синаптической сигнализации, ионных каналов и нейроразвивающихся путей; SCZcondBIP в основном затрагивал пути синаптической сигнализации и клеточной гомеостаза; а BIPcondSCZ показывал более слабое, но отличительное обогащение для синаптической везикулярной биологии. Обогащение целевых препаратов еще больше отделило компоненты, с сильным обогащением антипсихотиками для PSY-shared и отличительными сигналами, не относящимися к антипсихотикам, для условных факторов. Эти находки показывают, что генетический риск шизофрении и биполярного расстройства лучше всего понимается как биологически различимые общие и доминирующие для расстройства измерения, которые дифференцированно отображаются на когнитивной, кардиометаболической, иммунной и молекулярной архитектуре. Эти результаты предоставляют основу для оценки того, улучшат ли компонентные полигенные оценки стратификацию когнитивной, кардиометаболической и воспалительной гетерогенности при тяжелых психических заболеваниях.

Хотя интерес к экзистенциальным аспектам здоровья растет, мало что известно о том, как такие аспекты воспринимаются пожилыми людьми в первичном здравоохранении. Целью этого исследования было понять, как пожилые люди, участвовавшие в экзистенциальной групповой терапии в системе первичного здравоохранения, описывают роль экзистенциальных вызовов в отношении к своему здоровью и в первичном здравоохранении. В исследовании приняли участие семнадцать пациентов (75+), испытывающих психологическое беспокойство, которые завершили 7-недельную экзистенциальную групповую терапию. Записи интервью были проанализированы с использованием тематического анализа. Из опыта участников были выделены три основных темы: (1) Экзистенциальные вызовы являются частью здоровья в пожилом возрасте; (2) Экзистенциальные вызовы обычно не рассматриваются на консультациях в первичном здравоохранении; (3) Занятие экзистенциальными вызовами возможно в рамках первичного здравоохранения. Пожилые люди с психологическим дискомфортом описывают экзистенциальные вызовы в терминах потерь, связанных с возрастом, что поднимает вопросы о здоровье и автономии. Однако существуют барьеры для обсуждения экзистенциальных вызовов в этой системе ухода, такие как ограничение времени, восприятие возрастной предвзятости и односторонний акцент на физическом здоровье. Отношения и доверительные встречи в здравоохранении помогли преодолеть эти барьеры, как и экзистенциальная групповая терапия. Несмотря на то, что экзистенциальные вызовы являются частью здоровья пожилых людей, решение этих вопросов все еще не интегрировано в услуги первичного здравоохранения. В поисках экзистенциального здоровья в шведском первичном здравоохранении установлено, что отношения и доверительные встречи в здравоохранении, а также структурированные экзистенциальные интервенции способствуют интеграции экзистенциальных аспектов в опыт первичной медицинской помощи для пожилых людей.

Нейродегенеративные тауопатии, включая болезнь Альцгеймера, нейропатологически характеризуются патологическим отложением тау. Хотя тау способствует нейротоксичности, нарушая цитоскелетную, ядерную и геномную архитектуру, клеточные механизмы, которые обеспечивают дисфункцию цитоскелета и ядерной структуры в результате тау, недостаточно изучены. В этом исследовании мы идентифицировали белки с различной концентрацией в клеточной модели тауопатии, iTau. Опираясь на предыдущие данные о том, что патогенный тау снижает ядерное напряжение, мы выявили повышенные уровни emerin, ключевого регулятора ядерной механотрансдукции, в нейронах iTau и нейронах, полученных из стволовых клеток человека с мутациями тау. Повышенная экспрессия нейронного emerin вызывает нейротоксичность, увеличивает уровень филаментов актин (F-актин) и индуцирует ядерную инвагинацию, имитируя клеточные фенотипы тауопатии. Изменения в партнерах связывания emerin отражают его реколокацию в цитозоле у нейронов iTau, что предполагает, что патогенный тау может влиять на ядерную механотрансдукцию, изменяя уровни и локализацию emerin. В целом мы выдвигаем гипотезу о том, что emerin может быть потенциальным посредником ремоделирования цитоскелета и ядерной структуры в тауопатии и закладываем основы для будущих исследований функции emerin в нейронах.

Повреждение сетчатки ишемией-реперфузией (ПСИР) является одним из основных патогенетических механизмов острого глаукомы, диабетической ретинопатии и окклюзии центральной вены сетчатки. N6-метиладенозин (мA) представляет собой распространенную посттранскрипционную модификацию эукариотических РНК, которая связана с патогенезом различных заболеваний, включая ангиогенез, посредством регулирования метаболизма РНК и ее функций. Цель данного исследования заключалась в том, чтобы определить потенциальную значимость метилирования РНК мA в патогенезе ПСИР. В группе ПСИР было идентифицировано 10,851 мРНК и 23,270 связанных с ними модифицированных пиков мA. Аналогично, в группе Sham было обнаружено 10,391 мРНК и 22,935 модифицированных пиков мA. MeRIP-seq выявил 3,871 специфических пиков мA для ПСИР и 3,624 специфических пиков мA для Sham, в дополнение к 19,399 общим пикам между группами. Анализ генетической онтологии (GO) показал, что гиперметилированные мРНК были обогащены в клеточных процессах, клеточных анатомических сущностях и связывании, тогда как гипометилированные мРНК были обогащены в синаптической сигнализации, синапсах и деятельности ионных каналов. Анализ путей Киото (KEGG) указал на то, что гиперметилированные мРНК были вовлечены в формирования плотных соединений, сигнальный путь Hippo и сигнальный путь PI3K-Akt, тогда как гипометилированные мРНК были связаны с взаимодействием нейроактивных лигандов и рецепторов, глутаматергическими и холинергическими синапсами. Совместный анализ выявил мРНК с дифференциальным метилированием мA и экспрессией одновременно. Среди них паттерны экспрессии были подтверждены с помощью RT-qPCR и совпадали с результатами секвенирования. Полученные результаты продемонстрировали измененный эпитранскриптом мA в сетчатках при ПСИР. Эти метилированные РНК могут служить новыми модуляторами и мишенями при ПСИР.

Это исследование направлено на использование метода менделевской рандомизации на основе обобщенных данных (SMR) для изучения потенциальных ассоциаций, связывающих митохондриально-ассоциированные гены с острым повреждением почек (ОПП) и хронической болезнью почек (ХБП). В этом исследовании были использованы митохондриально-ассоциированные гены из базы данных MitoCarta3.0, а также данные о метилировании ДНК (mQTL), экспрессии генов (eQTL) и экспрессии белков (pQTL). Мы получили обобщенную статистику из геномных ассоциационных исследований для ОПП и ХБП из Программы Миллионов Ветеранов США с последующей валидацией в UK Biobank. Метод SMR, дополненный анализом колокализации, использовался для оценки ассоциаций. Мы дополнительно провели валидацию, используя данные eQTL, специфичные для коры почки, из проекта Genotype-Tissue Expression и данные одноклеточной транскриптомики из базы данных KPMP. В открывающих наборах данных анализ SMR выявил 174 mQTL, 64 eQTL и 20 pQTL, ассоциированных с риском ОПП, и 253 mQTL, 80 eQTL и 23 pQTL, ассоциированных с риском ХБП. Всего было идентифицировано 32 mQTL, 16 eQTL и 9 pQTL как общие сигналы, связанные как с риском ОПП, так и с риском ХБП. В частности, были выявлены значительные ассоциации как для ОПП, так и для ХБП, в то время как другие сигналы были специфичны для ХБП. Примечательно, что был идентифицирован общий ген как фактор риска как для ОПП, так и для ХБП в тканях коры почки. Более того, был подтвержден как потенциально защитный фактор для ХБП, хотя размер эффекта был скромным (OR 0.95, 95% CI 0.90-1.00). Это исследование использовало метод SMR для определения потенциальных генов риска и защиты для ОПП и ХБП, что выявило молекулярную связь между митохондриально-ассоциированными генами и почечной недостаточностью.

TMEM16A является анионным каналом, активируемым Ca2+, который обеспечивает прямую электрическую обратную связь с плазматической мембраной в ответ на внутренний Ca2+. Его проводящее состояние остается неясным, что порождает вопросы о открытии, проницаемости для Cl- и модуляции со стороны Ca2+, деполяризации и липидов. Чтобы исследовать открытое состояние, мы провели молекулярно-динамические симуляции TMEM16A, связанного с предполагаемым блокатором открытого состояния 1PBC. После удаления ингибитора предполагаемая спираль, образующая пору TM4, развила изломы в двух местах: верхнем, который открывает пору для проницаемости Cl-, и более глубоком, вызывающем сужение. Сохранившаяся гидрофобная сеть между TM3 и TM4 присутствовала в большинстве открытых структур, но разъединилась во время экстремального расширения, что позволило липидам временно блокировать пору. Записи с использованием метода патч-кламп показывают, что целостная сеть способствует активации. Дополнительные симуляции выявили более 60 событий проницаемости для Cl- и одноканальную проводимость, совпадающую с экспериментом. Дополнительное электростатическое и кинетическое моделирование показало, что переход TMEM16A от выхода rectification к омической проводимости с увеличением Ca2+ обусловлен слабой зависимостью напряжения от связывания ионов Ca2+, которые действуют кооперативно, чтобы открыть пору.