Изменения метилирования промотора, ассоциированные с Dnmt1, участвуют в ремоделировании Cx43 при остром ишемическом/реперфузионном повреждении миокарда.

TMEM16A является анионным каналом, активируемым Ca2+, который обеспечивает прямую электрическую обратную связь с плазматической мембраной в ответ на внутренний Ca2+. Его проводящее состояние остается неясным, что порождает вопросы о открытии, проницаемости для Cl- и модуляции со стороны Ca2+, деполяризации и липидов. Чтобы исследовать открытое состояние, мы провели молекулярно-динамические симуляции TMEM16A, связанного с предполагаемым блокатором открытого состояния 1PBC. После удаления ингибитора предполагаемая спираль, образующая пору TM4, развила изломы в двух местах: верхнем, который открывает пору для проницаемости Cl-, и более глубоком, вызывающем сужение. Сохранившаяся гидрофобная сеть между TM3 и TM4 присутствовала в большинстве открытых структур, но разъединилась во время экстремального расширения, что позволило липидам временно блокировать пору. Записи с использованием метода патч-кламп показывают, что целостная сеть способствует активации. Дополнительные симуляции выявили более 60 событий проницаемости для Cl- и одноканальную проводимость, совпадающую с экспериментом. Дополнительное электростатическое и кинетическое моделирование показало, что переход TMEM16A от выхода rectification к омической проводимости с увеличением Ca2+ обусловлен слабой зависимостью напряжения от связывания ионов Ca2+, которые действуют кооперативно, чтобы открыть пору.

Исследование сосредотачивается на двигательных расстройствах и болезни Паркинсона, исследуя дисфункцию нейронных цепей и патофизиологию через призму современных технологий и междисциплинарного подхода. Акцент на нейровизуализации и генетике подчеркивает значимость персонализированного подхода к лечению.

Электрический статус эпилепсии во время медленного сна (ESES) – это редкий синдром, который часто проявляется рефрактерными судорогами и когнитивными нарушениями. Иммуномодулирующие препараты могут проявлять высокую эффективность по сравнению с противосудорожными средствами (ПСС) при ESES. Наша цель заключалась в том, чтобы определить подгруппы, реагирующие на иммуномодулирующее лечение, через оценку нейровоспалительных медиаторов. В исследование вошли тридцать пять последовательно диагностированных пациентов с рефрактерным ESES, все под лечением ПСС, контрольная группа состояла из 25 человек с первичными головными болями. Образцы сыворотки, периферической крови и спинномозговой жидкости (СМЖ) были собраны до начала и после 12-месячного наблюдения за режимом лечения внутривенным иммуноглобулином (IVIg)+ПСС. Уровни YKL-40, CXCL13, HMGB1, GFAP и NFL в сыворотке и/или СМЖ, а также уровень экспрессии генов в мононуклеарах периферической крови (МПК) были измерены с помощью ELISA и количественной ПЦР в реальном времени соответственно. Судороги и активность ESES прекратились у 20 (57,1%) пациентов с ESES. На фоне IVIg+ПСС уровни YKL-40, CXCL13, HMGB1 и GFAP в СМЖ, а также уровень YKL-40 и HMGB1 в сыворотке были значительно снижены, в то время как уровень CXCL13 в сыворотке, NFL в СМЖ и уровни МПК остались сопоставимыми среди групп. Повышенные исходные уровни CXCL13, HMGB1 в СМЖ и МПК были связаны с резистентностью к лечению (n=15, 42,9%) при ESES. Уровни маркеров нейровоспаления были сопоставимы среди этиологических подгрупп (раландическая эпилепсия, генетические аномалии, детский церебральный паралич). Лечение IVIg угнетает нейровоспалительный ответ, и таким образом, иммуномодулирующее лечение в сочетании с ПСС может способствовать улучшению симптомов ESES. CXCL13, HMGB1 и IL-1β могут служить маркерами ответа на иммуномодулирующее лечение при ESES.

Классификация гетерогенных омических данных по-прежнему остается основной проблемой в вычислительной биологии, особенно в условиях высокой размерности и малых выборок, где доминируют нелинейные взаимодействия, а дисбаланс классов дополнительно усложняет надежное предсказание редких фенотипов. Хотя традиционные методы на основе ядров полагаются на изобилие признаков, они не используют известные ландшафты взаимодействий биологических систем. В данной работе мы предлагаем структуру классификации на основе гауссовского процесса, которая интегрирует закодированные графом биологические пути непосредственно в конструкцию ядра. Пропагируя информацию вдоль известных сетей взаимодействия и комбинируя это с признаками, основанными на изобилии, полученный классификатор захватывает как количественные измерения, так и топологический контекст. Мы проводим оценку нашей предложенной методологии на трех общедоступных наборах данных по микробиому кишечника и кала. Для решения проблемы серьезного дисбаланса классов мы оцениваем дополнительные стратегии, включая ресемплирование на уровене данных, калибровку порогов и корректировки на основе матрицы замешательства, и сообщаем о результатах для класса меньшинства наряду с общей точностью. Гибридный подход дает прирост производительности по сравнению с неструктурированными базовыми решениями и соответствует показателям установленных эталонов для аналогичных наборов данных. Кроме того, вероятностная природа данного подхода естественным образом предоставляет откалиброванную предсказательную неопределенность, позволяя надежно различать уверенные предсказания и неоднозначные образцы.

Использование крупных языковых моделей (LLM) для молекул в качестве единой платформы для понимания молекулярных структур и функций становится новой тенденцией в таких задачах, как молекулярный дизайн и открытие лекарств. Тем не менее, эти модели не способны в полной мере отражать визуальное представление молекулярных структур, что ограничивает их потенциал. Хотя существующие молекулярные модели визуального языка (VLM) показывают обнадеживающие результаты, они по-прежнему сталкиваются с проблемами структурной подгонки и недостатком необходимого топологического моделирования для точного понимания молекул. Чтобы решить эту проблему, мы предлагаем MolSight — платформу модели визуального языка, учитывающую графы, предназначенную для повышения понимания молекулярных изображений с помощью VLM. MolSight интегрирует Модуль молекулярной топологии, чтобы внедрить информацию о соседстве химических связей в визуальные токены, и Модуль молекулярного сопоставления для согласования визуальных особенностей с химической символикой семантики. Наши эксперименты показывают, что MolSight значительно превосходит существующие VLM, молекулярные LLM и специализированные инструменты по множеству задач понимания химических изображений, достигая нового уровня рассуждений о молекулярных изображениях.

Профилирование метилирования ДНК стало мощным инструментом для классификации опухолей центральной нервной системы (ЦНС), однако существуют важные проблемы, касающиеся переносимости результатов между кохортами, методологической правильности и надежной многоклассовой оценки. В данной работе мы предлагаем новый и методологически строгий подход машинного обучения для классификации опухолей ЦНС на основе метилирования, который сочетает в себе метод разброса с разреженной проекцией для уменьшения размерности и многочленную логистическую регрессию для классификации. Мы оцениваем предложенный подход в том же общем экспериментальном контексте, который установлен широко используемым эталонным классификатором. В когорте из 2,801 образца наш метод достигает средней точности 96% при стратифицированной трехкратной перекрестной проверке. На независимой оценочной когорте из 1,104 образцов он достигает 86% точности на уровне 91 класса и 93% при оценке предсказаний на уровне семейства классов метилирования. Эти результаты превосходят соответствующие показатели современного эталона, составляя 82% согласованности на уровне классов и 88% согласованности на уровне семейства, что дает абсолютное увеличение примерно на 4 и 5 процентных пунктов соответственно. Это улучшение имеет клиническое значение: в диагностической практике увеличение на 5 пунктов в правильной классификации опухолей может напрямую повлиять на назначение подтипа рака и, в свою очередь, повлиять на выбор лечения и последующие клинические решения. Наши результаты показывают, что предложенная модель, основанная на более строгих методологических практиках в области машинного обучения, последовательно превосходит предыдущие современные достижения в различных условиях оценки и может существенно повысить надежность классификации опухолей ЦНС.