Конформационные изменения после удаления блокатора поры выявляют проводящие состояния TMEM16A.

Метилирование ДНК традиционно рассматривается как стабильная эпигенетическая модификация. Однако все больше данных свидетельствует о том, что окислительный и генотоксический стресс могут вызывать изменения метилирования в специфических локусах, которые модифицируют транскрипционные ответы. Вклад такой динамической регуляции в экспрессию сердечных генов при ишемии/реперфузии миокарда (ИРИ) остается до конца непонятным. Это исследование проверило, связаны ли изменения метилирования в области промотора с ремоделированием коннексина 43 (Cx43) при ИРИ. Самцам мышей C57BL/6 был проведен глобальный гипотермический I/R с использованием модели сердца, перфузируемого по Лангендорфу, с предварительной обработкой или без нее с помощью ингибитора ДНК-метилтрансферазы 5-азацитидина (5-Аза, 3 мкг/г массы тела, в/к). Метилирование промотора было проанализировано с помощью BSP и MSP, в то время как обогащение Dnmt1 было оценено с помощью иммуноосаждения хроматина. Экспрессия и локализация Cx43 были изучены с помощью qRT-PCR, вестерн-блоттинга и иммуннофлуоресценции, а также электрофизиологических и гистологических анализов. ИРИ была ассоциирована с повышением уровня Dnmt1 и его обогащением в ядре, что сопровождалось изменениями метилирования в выбранных CpG сайтах в исследуемой области промотора и транскрипционной репрессией. Эти изменения совпали со снижением экспрессии Cx43, изменением субклеточной локализации, нарушением электрической проводимости и повышенной предрасположенностью к аритмиям. Предварительная обработка 5-Аза частично ослабила метилирование промотора и сохранила экспрессию и локализацию Cx43 в процессе последующей ИРИ. Эти результаты поддерживают связь между обогащением Dnmt1, изменением метилирования CpG промотора и ремоделированием Cx43 при реперфузионном стрессе, что предполагает, что метилирование, связанное с эпигенетической регуляцией, может участвовать в транскрипционных реакциях Gja1 при ИРИ. Необходимы дальнейшие временные и геноспецифические валидации, чтобы установить кинетику и причинную специфичность этого пути.

Характеризация продольных изменений мозга, связанных с его здоровьем, требует идентификации структурных и нейроанатомических биомаркеров. Целью данного исследования было выявить нейроанатомические корреляты на основе МРТ, связанные с продольным изменением Индекса здоровья мозга (ИЗМ), многомерной метрики, охватывающей когнитивные функции, эмоциональное благополучие и социальную связанность, а также исследовать их потенциал в качестве суррогатных маркеров траекторий здоровья мозга в естественной когорте. Мы исследовали нейроанатомические корреляты ИЗМ с помощью продольной морфометрии на основе поверхности у 190 здоровых взрослых (в возрасте от 20 до 70 лет). Мы выдвинули гипотезу, что морфология мозга на начальном этапе будет предсказывать результаты по ИЗМ, а изменения ИЗМ будут коррелировать с морфометрическими изменениями. Участники проходили до пяти МРТ-сканирований в течение четырех лет. Анализы на основе поверхности количественно оценивали изменения объема коры, толщины, глубины борозд (ГБ), индекса гирификации (ИГ) и фрактальной размерности (ФР). Регрессии по вершинам тестировали связи между исходным ИЗМ и морфометрическими изменениями, а также между продольными изменениями ИЗМ и морфометрическими признаками с учетом возраста, пола, образования и интервала сканирования. У мужчин начальный ИЗМ был ассоциирован с увеличением ФР с течением времени в левой нижней теменной коре. В целом по группе приросты ИЗМ коррелировали с повышением ИГ в левой островковой и задней поясной коре. У женщин улучшения ИЗМ связывались с большей ГБ в левом прекунеусе, средней височной и правой поясной извивах. Специфическое для секса взаимодействие показало, что приросты ИЗМ у мужчин ассоциированы с увеличением ИГ в левой островковой и височной коре. Эти результаты подчеркивают ФР, ИГ и ГБ как потенциальные МРТ-биомаркеры для отслеживания изменений здоровья мозга, выявляя специфические для пола нейроанатомические ассоциации с улучшениями ИЗМ в таких областях, как островок и прекунеус.

В этом обзоре рассматривается, как микробиота кишечника трансформирует молекулярный пейзаж колоректального рака (КРР), влияя на его начало и развитие через ключевые механизмы. Микробы и метаболиты вызывают драйверные мутации (повреждение ДНК, вмешательство в сигнальные пути) и изменяют эпигенетику (метилирование ДНК, модификации гистонов, некодирующие РНК), чтобы усиливать пролиферацию и выживание опухолевых клеток. Дисбиоз нарушает иммунное микроокружение опухоли (TIME), ослабляя иммунные клетки и увеличивая иммунносупрессивные факторы, что способствует уклонению от иммунного ответа. Интегрируя молекулярную биологию, микроинологию и иммунологию, мы показываем, что изменения в микробиоте являются причиной онкогенеза, причем различные виды действуют по-разному на различных стадиях опухоли. Эти открытия проясняют патогенез КРР и поддерживают профилактику, диагностику и лечение на основе микробиоты. Нацеливание на микробы и метаболиты или сигнальные пути может снизить риск КРР, улучшить раннее выявление и усилить терапию. Обзор подчеркивает перспективы терапии, нацеленной на микробиоту, и направляет будущее исследование и клинический перевод.

Адаптивные ответы на изменение климата в естественных условиях могут включать эволюцию как средних значений признаков, так и их пластичности, однако эмпирические данные, связывающие быструю эволюцию с последствиями для фитнеса, остаются скудными. Мы провели эксперимент по воскрешению, чтобы проверить, произошла ли современная эволюция у средиземноморского гипсофильного куста Lepidium subulatum. Мы сравнили предковые (1964) и потомственные (2018) поколения одной и той же популяции в общем саду с различными поливными режимами, контролируя эффекты хранения семян и подтверждая схожие уровни нейтральной генетической вариации между поколениями. Растения продемонстрировали адаптивную пластичность к засухе в нескольких признаках листьев, что привело к смешанной стратегии использования ресурсов, комбинирующей аквизицию (больший SLA) и консервативные ответы на засуху (меньший LA, больший LDMC). Эволюционные изменения средних значений признаков между поколениями отражали направление пластичных ответов, поддерживая их адаптивную ценность в условиях нарастающей засухи. Паттерны пластичности также эволюционировали, и потомственные генотипы проявляли более аквизиционные фенотипы в благоприятных условиях, но более консервативные в условиях засухи. Эти согласованные эволюционные изменения сопровождались возросшим оппортунизмом: потомки демонстрировали более высокую репродуктивную продуктивность в условиях хорошего полива, сохраняя сопоставимый фитнес в условиях засухи. Таким образом, наши результаты показывают быструю эволюцию как средних значений признаков, так и их пластичности, что приводит к стратегии фитнеса jack-and-master. Это исследование предоставляет прямые доказательства того, что специализированные средиземноморские популяции растений могут быстро эволюционировать в ответ на изменения климата.

Флагеллин, структурный белок бактериальных жгутиков, активирует врожденный иммунный рецептор Toll-подобный рецептор 5 (TLR5). Однако способность различных флагеллинов связываться с TLR5 и активировать его варьирует в широких пределах, что предполагает, что состав репертуара флагеллинов у индивидуумов, определяемый как флагеллома, может влиять на взаимодействия хозяина и микробиома, а также на воспаление. В данной работе мы разработали FlaPro, вычислительный конвейер для количественной оценки и функциональной аннотации флагеллом человека. Функциональные категории в FlaPro основаны на модели машинного обучения, обученной на экспериментально охарактеризованных флагеллинах с определенными активностями связывания и стимуляции TLR5. Применение FlaPro к многоомиксной когорте с воспалительными заболеваниями кишечника (IBD) выявило значительное сокращение разнообразия флагелломы и уменьшенное соотношение тихих и стимулирующих флагеллинов при болезни Крона и язвенном колите. Эти изменения были последовательными в пределах геномного и транскрипционного уровней, что указывает на сдвиг в сторону более стимулирующих профилей флагелломы, ассоциированных с болезнью. Наши результаты предполагают, что специфические особенности флагелломы кишечника способствуют активации иммунитета, опосредованной TLR5, и могут служить функционально интерпретируемыми маркерами микробиома для будущих ассоциативных исследований микробиома в здоровье и болезни. Рабочий процесс, реализованный в Snakemake, имеется в открытом доступе по адресу https://github.com/leylabmpi/FlaPro.

Микробиомы и их окружающая среда формируют сложные взаимосвязанные экосистемы. Микробные виды внутри микробиома, с одной стороны, конкурируют за ресурсы, а с другой — обмениваются важными метаболитами, поддерживающими их выживание. Эти взаимодействия зависят от генетического репертуара микроорганизмов, условий окружающей среды и доступности питательных веществ. Мы разработали EcoGS (http://www.github.com/KaletaLab/EcoGS) — инструмент метаболического моделирования, предназначенный для предсказания экологических взаимодействий между парами микробов. Применение EcoGS к микробиомам двух различных человеческих когорт показало переход от совместных к эксплуататорским экологическим взаимодействиям, связанным с увеличением потребления простых сахаров (глюкозы и фруктозы) у диабетиков и людей, ведущих индустриализированный образ жизни. С другой стороны, употребление кобаламина (витамина B12), фитонандиона (витамина K1) и биотина (витамина B7) и других соединений было связано с увеличением уровня сотрудничества в кишечном микробиоме. Мы пришли к выводу, что обилие простых сахаров как источника энергии снижает необходимость сотрудничества между микробами, тем самым увеличивая конкуренцию и враждебность между членами микробиома. Более того, наше исследование предлагает несколько соединений, таких как урат, дезоксаденозин, дезоксигуанозин и гипоксантин, для in vitro тестов на валидацию в качестве диетических вмешательств, которые могут восстановить экологический баланс в сообществе. EcoGS служит ценным инструментом для изучения динамики микробиома и их связи с изменениями в окружающей среде и болезнями.