Характеристика ограничений начала и факторов хирургического исхода при эпилепсии, связанной с фокальной кортикальной дисплазией типа II.

Это исследование направлено на использование метода менделевской рандомизации на основе обобщенных данных (SMR) для изучения потенциальных ассоциаций, связывающих митохондриально-ассоциированные гены с острым повреждением почек (ОПП) и хронической болезнью почек (ХБП). В этом исследовании были использованы митохондриально-ассоциированные гены из базы данных MitoCarta3.0, а также данные о метилировании ДНК (mQTL), экспрессии генов (eQTL) и экспрессии белков (pQTL). Мы получили обобщенную статистику из геномных ассоциационных исследований для ОПП и ХБП из Программы Миллионов Ветеранов США с последующей валидацией в UK Biobank. Метод SMR, дополненный анализом колокализации, использовался для оценки ассоциаций. Мы дополнительно провели валидацию, используя данные eQTL, специфичные для коры почки, из проекта Genotype-Tissue Expression и данные одноклеточной транскриптомики из базы данных KPMP. В открывающих наборах данных анализ SMR выявил 174 mQTL, 64 eQTL и 20 pQTL, ассоциированных с риском ОПП, и 253 mQTL, 80 eQTL и 23 pQTL, ассоциированных с риском ХБП. Всего было идентифицировано 32 mQTL, 16 eQTL и 9 pQTL как общие сигналы, связанные как с риском ОПП, так и с риском ХБП. В частности, были выявлены значительные ассоциации как для ОПП, так и для ХБП, в то время как другие сигналы были специфичны для ХБП. Примечательно, что был идентифицирован общий ген как фактор риска как для ОПП, так и для ХБП в тканях коры почки. Более того, был подтвержден как потенциально защитный фактор для ХБП, хотя размер эффекта был скромным (OR 0.95, 95% CI 0.90-1.00). Это исследование использовало метод SMR для определения потенциальных генов риска и защиты для ОПП и ХБП, что выявило молекулярную связь между митохондриально-ассоциированными генами и почечной недостаточностью.

Большие языковые модели (LLM) демонстрируют замечательные способности к рассуждению, однако их статическая архитектура в корне ограничивает применение в долгосрочных исследовательских процессах, требующих непрерывности между сессиями и количественной строгости. Здесь мы представляем Ensemble QSP, многоагентную структуру с трехуровневой иерархической архитектурой памяти, которая сохраняет внедренный контекст в рамках и постоянным на протяжении проекта (среднее состояние проекта: медиана 301 токен, максимум 4,050, по 104 запускам) за счет ограничения каждого состояния категории и удаления завершенной работы, что обеспечивает непрерывную автономную работу без ухудшения контекста. Система организует работу пяти специалистов-агентов под руководством экспертов в области, внедряя физические ограничения через контрольные списки на основе физических законов и структурированных знаний в области. Комплексное тестирование демонстрирует надежный автоматизированный выбор фармакокинетических и фармакодинамических моделей без человеческого вмешательства, постоянное качество результатов как для более дешевых, так и для передовых LLM, улучшенное восстановление параметров PK по сравнению с базовыми моделями с одним агентом и стабильный выбор моделей по лингвистически разнообразным подсказкам одной и той же задачи. Уровневое исключение возможностей на основе физиологической фармакокинетики (PBPK) на широком диапазоне сложности показывает, что контроль PI-агента улучшает эффективность отладки при сохранении конечной точности в различных условиях. Архитектура является структурно независимой от области, добавление новой научной области требует лишь новой конфигурации PI-агента.

Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (DLBCL) является агрессивной формой неходжкинской лимфомы с высоким уровнем рецидивов. Молекулярная характеристика опухолей DLBCL привела к созданию нескольких алгоритмов иммуногистохимии для прогностической стратификации. Среди них классификатор Ханса широко используется для классификации DLBCL на подтипы, похожие на В-клетки гомерального центра (GCB), и не гомерального центра/активированные В-клетки (non-GCB/ABC). Классификатор Ханса в первую очередь оценивает экспрессию белков опухолевых маркеров, однако опухолевое микроокружение (TME) DLBCL включает множество иммунных и стромальных клеток, цитокинов и компонентов внеклеточного матрикса, которые способствуют росту опухоли, уклонению от иммунного ответа и частоте рецидивов. Хотя классификатор Ханса предоставляет практический метод для идентификации подтипов, включение информации о TME может улучшить стратификацию риска и дополнительно уточнить группы пациентов. Здесь мы представляем беспристрастный подход на основе глубокого обучения для извлечения значимых особенностей из TME опухолей DLBCL для автоматизированной обработки и анализа множества изображений когорты пациентов с DLBCL. Наш конвейер количественно описывает ряд характеристик, которые отражают клеточный состав образцов опухолей, морфологию и их пространственную организацию. Мы указываем на изменения в пропорциях нескольких клеточных популяций между опухолями GCB и ABC, включая увеличение пропорций иммунных клеток у ABC и их предпочитаемое взаимодействие с M2-макрофагами. Наш анализ предлагает глубокую характеристику подтипов DLBCL и является примером того, как наш конвейер может быть использован для детального количественного анализа опухоли и её подтипов.

Флагеллин, структурный белок бактериальных жгутиков, активирует врожденный иммунный рецептор Toll-подобный рецептор 5 (TLR5). Однако способность различных флагеллинов связываться с TLR5 и активировать его варьирует в широких пределах, что предполагает, что состав репертуара флагеллинов у индивидуумов, определяемый как флагеллома, может влиять на взаимодействия хозяина и микробиома, а также на воспаление. В данной работе мы разработали FlaPro, вычислительный конвейер для количественной оценки и функциональной аннотации флагеллом человека. Функциональные категории в FlaPro основаны на модели машинного обучения, обученной на экспериментально охарактеризованных флагеллинах с определенными активностями связывания и стимуляции TLR5. Применение FlaPro к многоомиксной когорте с воспалительными заболеваниями кишечника (IBD) выявило значительное сокращение разнообразия флагелломы и уменьшенное соотношение тихих и стимулирующих флагеллинов при болезни Крона и язвенном колите. Эти изменения были последовательными в пределах геномного и транскрипционного уровней, что указывает на сдвиг в сторону более стимулирующих профилей флагелломы, ассоциированных с болезнью. Наши результаты предполагают, что специфические особенности флагелломы кишечника способствуют активации иммунитета, опосредованной TLR5, и могут служить функционально интерпретируемыми маркерами микробиома для будущих ассоциативных исследований микробиома в здоровье и болезни. Рабочий процесс, реализованный в Snakemake, имеется в открытом доступе по адресу https://github.com/leylabmpi/FlaPro.

Данное исследование было направлено на оценку распространенности вируса папилломы человека (ВПЧ) и распределения генотипов среди вакцинированных женщин, а также на определение факторов, связанных с инфекцией ВПЧ после вакцинации. Были отобраны женщины, получившие вакцину против ВПЧ и прошедшие тест на цитологию на тонком слое (TCT) и тестирование генотипов ВПЧ до вакцинации. Каждая участница должна была заполнить онлайн-опросник, и был собран образец шейки матки для TCT и тестирования генотипов ВПЧ. Описана эпидемиология инфекции ВПЧ и генотипов. Факторы, связанные с инфекцией ВПЧ после вакцинации, были выявлены с помощью многовариантного анализа, представив скорректированные шансы (AOR) с 95% доверительным интервалом (95%CI). В исследовании участвовали 893 пригодные для исследования женщины. Распространенность ВПЧ после вакцинации составила 8,51%. Общими высокими рисковыми генотипами ВПЧ (hr-ВПЧ) были ВПЧ52, ВПЧ59, ВПЧ58, а общим низким рисковым ВПЧ (lr-ВПЧ) был ВПЧ53. Факторы, связанные с инфекцией ВПЧ после вакцинации, включали возраст ≥40 лет (AOR=2,92), статус в браке (AOR=1,56), получение первой дозы вакцины против ВПЧ после начала половой жизни (OR=2,57), наличие lr-ВПЧ до вакцинации (AOR=2,35) и наличие hr-ВПЧ до вакцинации (AOR=5,72). Распространенность ВПЧ после вакцинации была ниже, чем до вакцинации, и распространенные генотипы изменились на те, которые не охватывались введенной вакциной против ВПЧ. Возраст, семейное положение, время вакцинации против ВПЧ и предшествующая инфекция ВПЧ до вакцинации были выявлены как факторы, связанные с инфекцией ВПЧ после вакцинации. Рекомендовано получать вакцину против ВПЧ до начала половой жизни и проводить регулярное обследование на ВПЧ после вакцинации.

Желудочно-кишечное кровотечение (ЖКК) является одной из основных причин заболеваемости при болезни фон Виллебранда (БВВ), чаще всего возникающей в результате ангиодисплазии. Современные алгоритмы диагностики необъяснимых желудочно-кишечных кровотечений (НЖКК) в основном основаны на анатомических данных и часто упускают из виду скрытые гемостатические расстройства, что задерживает диагностику и способствует рецидивирующим кровотечениям. Этот обзор суммирует текущие данные о молекулярных механизмах, диагностике и лечении ЖКК, ассоциированного с БВВ, и предлагает ориентированную на механизмы диагностическую структуру. Мы провели всесторонний нарративный обзор экспериментальных, трансляционных и клинических исследований, сосредоточив внимание на наследственном БВВ, приобретенном синдроме фон Виллебранда (АСВ), гастроинтестинальной ангиодисплазии, эндотелиальной биологии и стратегиях диагностики и лечения. Нехватка или дисфункция многиммерного фактора фон Виллебранда (ФВВ) высокомолекулярной массы способствует ангиодисплазии, нарушая гомеостаз телец Вейбела-Паладо, усиливая сигналы Ang-2/Tie2 и VEGF, нарушая функцию интегрина αvβ3 и способствуя активации эндотелия, связанной с воспалением. Генетические и эпигенетические модификаторы, включая FLI1, STXBP5, группу крови ABO и miR-24, дополнительно влияют на сосудистую восприимчивость. Опираясь на эти механизмы, мы предлагаем четырехступенчатую диагностическую структуру, объединяющую оценку кровотечения, скрининг функций тромбоцитов и целевое тестирование ФВВ с традиционной эндоскопической оценкой для более раннего выявления БВВ/АСВ у пациентов с рецидивирующими или необъяснимыми ЖКК. Эта стратегия поддерживает лечение на основе механизмов, комбинируя гемостатические репаративные терапевтические стратегии с избранными антиангиогенезными подходами. ЖКК, ассоциированное с БВВ, следует рассматривать как системное сосудисто-гемостатическое расстройство, а не как изолированное структурное гастроинтестинальное заболевание. Интеграция гемостатической оценки в пути НЖКК может повысить точность диагностики, снизить количество ненужных процедур и обеспечить персонализированное управление пациентами с рецидивирующими кровотечениями.