Роль верхнего моторного нейрона в генерации фасцикуляций на ранних стадиях болезни бокового амиотрофического склероза.

Трансляция кишечных бактерий в кровоток является путем инфекции для позднего сепсиса (ПС) у недоношенных детей, подчеркивая потенциал профилирования фекальной микробиоты для ранней стратификации риска. Наша цель заключалась в выявлении и валидации специфических сигнатур кишечной микробиоты для ПС. Пятьдесят восемь недоношенных детей (срок гестации < 30 недель) с подтвержденным микробиологическим анализом ПС (исключая коагулазонегативные стафилококки) были сопоставлены с контрольной группой (1:1) в трех когортах (Открытие (DC) = 18; Валидация 1 и 2; VC1 = 12, VC2 = 28). Фекальные образцы, собранные до 10 дней до начала ПС, подвергались секвенированию гена 16S рРНК. Сравнивались микробный состав, разнообразие и дискриминационные таксоны среди подгрупп ПС. Модели Random Forest (RF) были обучены в DC и валидированы в VC1/VC2. Вариация микробиоты в значительной степени объяснялась патогеном ПС (R = 17%, <0.001). У детей с нестафилококковым ПС наблюдалось временное увеличение относительной абундантности. Модель RF, различающая ПС и контрольную группу, показала наивысшую дискриминационную способность (AUC = 0.99/0.78/0.61 для DC/VC1/VC2) по сравнению с нестафилококковым ПС (AUC = 0.96/0.46/0.41). Наши результаты показывают значительные сдвиги микробиоты, предшествующие ПС, с более высокой дискриминационной способностью по сравнению с нестафилококковым ПС. Хотя специфическая для патогена микробиота может предложить дополнительную клиническую ценность, сниженная производительность валидации подчеркивает ограниченную обобщаемость и подчеркивает необходимость дальнейших исследований перед клиническим применением.

Болезнь Кавасаки (БК) - это системный васкулит у детей, который прежде всего поражает коронарные артерии, и исследования предполагают, что кишечная микробиота может играть роль в патогенезе БК, воспалительных реакциях и регуляции иммунной системы. В данном исследовании использована интегративная стратегия мульти-омики для систематического изучения взаимодействий микробиоты кишечника и метаболитов при БК. Ключевые молекулярные мишени были определены с помощью сетевых анализов и моделей машинного обучения, с использованием менделевской рандомизации для подтверждения причинности. Транскриптомика одноядерных клеток и молекулярное мазание дополнительно прояснили взаимодействия иммунных клеток и связывание метаболитов с белками, подчеркивая ключевые регуляторные пути. Мы определили SELP как основную молекулярную мишень при БК, преимущественно экспрессируемую в тромбоцитах и участвующую в иммунных и воспалительных реакциях. Метаболиты, полученные из кишечной микробиоты, включая пальмитоилэтаноламид, пантотеновую кислоту и 1-О-коричневый глицерин, могут регулировать взаимодействия иммунных клеток через сигнальный путь RESISTIN. Измененные обилии микробных таксонов, таких как , и предполагают их потенциальную роль в модуляции воспаления. Активация путей IL-17, TNF, MAPK и PI3K-Akt дополнительно способствует прогрессированию заболевания, подчеркивая ось микробиота-метаболит-SELP как потенциальную терапевтическую мишень при БК. Эти результаты закладывают основу для последующих и исследований, продвигая разработку стратегий вмешательства на основе микробиома.

Цинковый пальцевой белок E-Box связывающий гомеобокс 1 (ZEB1) является ключевым транскрипционным фактором, управляющим эпителиально-мезенхимальным переходом, и играет незаменимую роль в эмбриональном развитии, нейрональной дифференциации и широком спектре патологических процессов. Появляющиеся доказательства показывают, что ZEB1 оказывает многоаспектные и контекстно-зависимые функции в ангиогенезе. В физиологических условиях ZEB1 способствует регуляции сосудистого развития и гомеостазу эндотелия, в то время как в патологических условиях он способствует аномальной неоваскуляризации через различные молекулярные механизмы. В настоящем обзоре систематически обобщены структурные характеристики, биологические функции и регуляторные механизмы ZEB1, с особым акцентом на последние достижения, касающиеся его ролей как в физиологическом, так и в патологическом ангиогенезе. Кроме того, обсуждался терапевтический потенциал нацеливания на ZEB1 при сосудистых заболеваниях, а также были выделены направления будущих исследований, которые могут способствовать разработке новых стратегий для профилактики и лечения нарушений, связанных с ангиогенезом.

Болезнь анти-иммуноглобулинподобной молекулы клеточной адгезии 5 (IgLON5) является новым и потенциально поддающимся лечению заболеванием. Поэтому важно распознать все клинические симптомы и диагностические подсказки. Мы специально исследовали нейромышечные признаки и симптомы, а также патологию мышечной биопсии, чтобы установить связь между IgLON5 и клиническими проявлениями миопатии. Все пациенты, у которых была диагностирована болезнь анти-IgLON5 в Нидерландах в период с 2016 по 2023 годы, были включены в исследование. Образцы сыворотки и ЦСЖ были протестированы с помощью иммунофлуоресценции на мозге крыс и в нашем клеточном анализе с использованием живых клеток. Биопсии мышцы vastus lateralis были проведены у пациентов с нейромышечными признаками и симптомами и проанализированы в Вене вместе с 3 биопсиями не голландских пациентов, отправленными в Вену для вторичного мнения. В исследование вошли 20 пациентов с болезнью анти-IgLON5 (10 мужчин, 50%). Медианный возраст начала составил 61,5 года (в диапазоне от 45 до 85), а медианное время от начала до диагностики составило 30 месяцев (в диапазоне от 3 до 280). Нейромышечные симптомы отмечались у более чем половины пациентов (11 из 20), включая проксимальную слабость конечностей (n = 11), осевую слабость (n = 1), мышечную атрофию (n = 6) и фасцикулизации (n = 5). Все 12 биопсий мышц (9 из голландской когорты, 3 внешние) показали легкие миопатические изменения, 2 дополнительно продемонстрировали целевые волокна и группировку волокон (совместимые с нейрогенной миопатией), а у 3 пациентов выявлено инфильтрация иммунными клетками. Мы обнаружили сильную регуляцию экспрессии IgLON5 в мышечных волокнах у всех пациентов, а также в различных контролях мышечных заболеваний, в то время как иммунореактивность в мышцах здоровых контролей была слабой/отсутствовала. Наши данные подтверждают, что IgLON5 может играть роль в регенерации мышц, что может привести к проксимальной миопатии как выдающемуся клиническому признаку заболевания анти-IgLON5. Это открытие расширяет клинический фенотип болезни анти-IgLON5 и может быть важной подсказкой для более ранней диагностики и начала иммунотерапии.

Хондроциты суставов и хондроциты пластин роста имеют общего предшественника, но расходятся в процессе развития для образования различных типов хрящевых тканей, специфичных для их функций: постоянные суставные хондроциты создают и поддерживают бесфрикционную поверхность для артикуляции сустава, в то время как временные хондроциты пластин роста закладывают матричный фундамент для новой кости. После травмы суставные хондроциты могут аномально подвергаться изменениям, схожим с дифференцировку клеток пластин роста. Процессы, контролирующие как расхождение этих линий во время развития, так и изменение судьбы в заболевание, плохо поняты, но являются важными для разработки новых терапий, направленных на замедление дегенерации сустава. Мы создали модель развития человеческого хряща, используя человеческие плюрипотентные стволовые клетки (hPSCs), где сами клетки порождают зонально организованные суставные хрящевые ткани, подобные родному суставному хрящу. Мы подвергли эти ткани испытаниям в определенные моменты времени во время дифференцировки, точно определив время ограничения линии. Долгосрочные функциональные эксперименты в сочетании с секвенированием РНК одиночных клеток в течение дифференцировки и после испытания выявили ключевую роль внеклеточного матрикса в модуляции активности хондроцитов и определили терапевтические мишени, которые могут замедлить патогенную дифференцировку и прогрессирование заболеваний.

Лактилирование лизина в белках (Kla) является недавно выявленной посттрансляционной модификацией (PTM), при которой лактильные группы переносятся на специфические остатки лизина в белках. Являясь важным промежуточным звеном между клеточным метаболизмом и эпигенетической регуляцией, Kla значительно увеличивает функциональное разнообразие протеома. Эта увлекательная модификация выходит за рамки гистонов и охватывает негистонови́е белки, сигнальные молекулы, ферменты и субстраты. В дополнение к энзиматическому L-лактилированию с использованием лактата в качестве донора лактили и с участием ферментов, включая передатчики (лактилилтрансферазы), считыватели (лактилирование-связывающие ферменты), аннулираторы (делактилязы) и синтазы лактила-коэнзима A (лактила-КоА), также было выявлено неэнзиматическое D-лактилирование, происходящее от субстрата гликозилазы II S-D-лактоилглутатиона (SLG). Появляющиеся доказательства подчеркивают молекулярное значение Kla, включая активацию транскрипции генов, стабильность белков, активность ферментов, взаимодействия белков, субклеточную транслокацию белков, взаимодействие с другими PTM, модификацию РНК, эпигенетическую нестабильность и фазовое разделение, что играет важную роль в управлении различными биологическими процессами. Функционально, Kla играет основополагающую роль в физиологии, такой как перепрограммирование соматических клеток, а также в эмбриональном, нервном и ухе́вом развитии, регулируя экспрессию генов, прогрессирование клеточного цикла и передачу сигналов. Напротив, дисрегулированное Kla оказывает значительное влияние на патогенез различных заболеваний, включая рак, невропсихиатрические расстройства, сердечно-сосудистые и офтальмологические заболевания, а также иммуно-воспалительную и метаболическую дисрегуляцию, путем модуляции иммунного гомеостаза, метаболической адаптации и эпигенетического перестроения. Этот обзор систематически разъясняет молекулярные регуляторные механизмы и биологическое значение Kla, а также всесторонне обобщает его участие как в физиологии, так и в патологии. Кроме того, мы подчеркиваем транслляционный потенциал Kla как диагностического или прогностического биомаркера и терапевтической мишени, предлагая новые идеи для будущих исследований и разработки инновационных терапевтических стратегий.