Маленькие, но могучие: выдающаяся роль малых водоемов в глобальном углеродном цикле.

Трансляция кишечных бактерий в кровоток является путем инфекции для позднего сепсиса (ПС) у недоношенных детей, подчеркивая потенциал профилирования фекальной микробиоты для ранней стратификации риска. Наша цель заключалась в выявлении и валидации специфических сигнатур кишечной микробиоты для ПС. Пятьдесят восемь недоношенных детей (срок гестации < 30 недель) с подтвержденным микробиологическим анализом ПС (исключая коагулазонегативные стафилококки) были сопоставлены с контрольной группой (1:1) в трех когортах (Открытие (DC) = 18; Валидация 1 и 2; VC1 = 12, VC2 = 28). Фекальные образцы, собранные до 10 дней до начала ПС, подвергались секвенированию гена 16S рРНК. Сравнивались микробный состав, разнообразие и дискриминационные таксоны среди подгрупп ПС. Модели Random Forest (RF) были обучены в DC и валидированы в VC1/VC2. Вариация микробиоты в значительной степени объяснялась патогеном ПС (R = 17%, <0.001). У детей с нестафилококковым ПС наблюдалось временное увеличение относительной абундантности. Модель RF, различающая ПС и контрольную группу, показала наивысшую дискриминационную способность (AUC = 0.99/0.78/0.61 для DC/VC1/VC2) по сравнению с нестафилококковым ПС (AUC = 0.96/0.46/0.41). Наши результаты показывают значительные сдвиги микробиоты, предшествующие ПС, с более высокой дискриминационной способностью по сравнению с нестафилококковым ПС. Хотя специфическая для патогена микробиота может предложить дополнительную клиническую ценность, сниженная производительность валидации подчеркивает ограниченную обобщаемость и подчеркивает необходимость дальнейших исследований перед клиническим применением.

Цинковый пальцевой белок E-Box связывающий гомеобокс 1 (ZEB1) является ключевым транскрипционным фактором, управляющим эпителиально-мезенхимальным переходом, и играет незаменимую роль в эмбриональном развитии, нейрональной дифференциации и широком спектре патологических процессов. Появляющиеся доказательства показывают, что ZEB1 оказывает многоаспектные и контекстно-зависимые функции в ангиогенезе. В физиологических условиях ZEB1 способствует регуляции сосудистого развития и гомеостазу эндотелия, в то время как в патологических условиях он способствует аномальной неоваскуляризации через различные молекулярные механизмы. В настоящем обзоре систематически обобщены структурные характеристики, биологические функции и регуляторные механизмы ZEB1, с особым акцентом на последние достижения, касающиеся его ролей как в физиологическом, так и в патологическом ангиогенезе. Кроме того, обсуждался терапевтический потенциал нацеливания на ZEB1 при сосудистых заболеваниях, а также были выделены направления будущих исследований, которые могут способствовать разработке новых стратегий для профилактики и лечения нарушений, связанных с ангиогенезом.

Хондроциты суставов и хондроциты пластин роста имеют общего предшественника, но расходятся в процессе развития для образования различных типов хрящевых тканей, специфичных для их функций: постоянные суставные хондроциты создают и поддерживают бесфрикционную поверхность для артикуляции сустава, в то время как временные хондроциты пластин роста закладывают матричный фундамент для новой кости. После травмы суставные хондроциты могут аномально подвергаться изменениям, схожим с дифференцировку клеток пластин роста. Процессы, контролирующие как расхождение этих линий во время развития, так и изменение судьбы в заболевание, плохо поняты, но являются важными для разработки новых терапий, направленных на замедление дегенерации сустава. Мы создали модель развития человеческого хряща, используя человеческие плюрипотентные стволовые клетки (hPSCs), где сами клетки порождают зонально организованные суставные хрящевые ткани, подобные родному суставному хрящу. Мы подвергли эти ткани испытаниям в определенные моменты времени во время дифференцировки, точно определив время ограничения линии. Долгосрочные функциональные эксперименты в сочетании с секвенированием РНК одиночных клеток в течение дифференцировки и после испытания выявили ключевую роль внеклеточного матрикса в модуляции активности хондроцитов и определили терапевтические мишени, которые могут замедлить патогенную дифференцировку и прогрессирование заболеваний.

Трипл-негативный рак молочной железы является агрессивным и гетерогенным подтипом рака, для лечения которого комбинация ингибиторов контрольных точек иммунной системы с химиотерапией привела к улучшению результатов у избранных пациентов. Однако первичное и приобретенное сопротивление остаются распространенными проблемами, подчеркивающими необходимость идентификации внешних, поддающихся модификации детерминантов антиопухолевого иммунитета. Увеличивающееся количество доказательств указывает на то, что кишечная и опухолево-сопутствующая микробиота формируют системный и внутритуморальный иммунный тонус и влияют на эффективность противораковых методов лечения. Кроме состава микробиоты, метаболиты, производимые микробиотой, такие как короткоцепочечные жирные кислоты, производные индола и триптофана, желчные кислоты, полиамины и другие маломолекулярные соединения, могут действовать как функциональные посредники, связывающие микробную экосистему с программированием иммунных клеток и биологией опухоли. Эти метаболиты модулируют функцию дендритных клеток, активацию и здоровье Т-клеток, поляризацию миелоидов, воспалительные установки и метаболические пути в опухолевом микрор.environment, тем самым потенциально усиливая или ограничивая ответы на химиоиммунотерапию. Важно отметить, что в то время как некоторые исследования предлагают внутритуморальные микробные эффекты, большинство клинически значимых доказательств в настоящее время поддерживают системные метаболиты, происходящие из кишечника, и модуляцию иммунного тонуса, которые вторично формируют опухолевый микрор.environment ТНРК. В данном обзоре мы синтезируем современные знания о (i) иммунобиологии трипл-негативного рака молочной железы, релевантной для модуляции, вызванной микробиотой, (ii) особенностях молочной и кишечной микробиоты, сообщенных при ТНРК, и (iii) механистических путях, через которые микробные метаболиты могут регулировать антиопухолевый иммунитет и чувствительность к ингибиторам контрольных точек иммунной системы (ICI). Мы также обсуждаем методические аспекты интеграции профилирования микробиома с метабомикой и иммунным фенотипированием, а также оцениваем новые возможности использования метаболитов, происходящих из микробиоты, в качестве биомаркеров и терапевтических мишеней. Наконец, мы подчеркиваем трансляционные стратегии, включая питание, пред- и пробиотики, разумное использование антибиотиков, трансплантацию фекальной микробиоты и подходы, ориентированные на метаболиты ("постбиотики"), и формируем приоритеты для вспомогательных, ориентированных на ТНРК, проспективных многопрофильных исследований с целью перехода от ассоциативных подписей к действительным вмешательствам.

Модификации РНК стали основными регуляторами контроля трансляции при раке. В отличие от транскрипционных перестроек, которые разворачиваются в течение часов, зависящее от модификаций перекрытие трансляции позволяет быстро адаптировать протеом к неблагоприятному микросреде опухоли с дефицитом питательных веществ, гипоксией и иммунологическим давлением. Тем не менее, большинство существующих обзоров структурируют механизмы эпитранскриптомики по типу модификаций или признакам рака, что затрудняет понимание механистической логики, по которой химические метки коллективно изменяют трансляционный аппарат. Этот обзор принимает ориентированный на трансляцию подход, исследуя, как наиболее распространенные модификации на мРНК, тРНК и рРНК регулируют каждую стадию синтеза белка в злокачественных клетках. Мы рассматриваем инструменты эпитранскриптомики, включая химические структуры модификаций, ферментные «писатели», «читатели» и «стиратели», а также технологии детекции, включая секвенирование РНК с использованием нанопор. Затем мы проследим, как модификации контролируют инициацию (циркуляция мРНК под управлением м6A, кап-зависимая трансляция eIF3 и eIF4G2, переключение капы на IRES под управлением 2'-O-метилирования рРНК), элонгацию (остановка рибосом, вызванная м6A, связанная с распадом мРНК, трансляция с уклоном в кодоны с участием тРНК mcm5s2U, набор фактора элонгации, зависящий от YTHDF1) и терминацию (чтение стоп-кодона через псевдоуридинизирование, избегание NMD). Критически важно отметить, что модификации мРНК, тРНК и рРНК не действуют изолированно, а формируют интегрированные сети. Например, м6A на мРНК и tRNA mcm5s2U действуют на противоположных сторонах одной и той же регуляторной оси, что имеет прямые последствия для разработки терапии. Мы оцениваем растущий портфель лекарств, начиная от ингибитора METTL3 STC-15, который сейчас находится на испытаниях 1b/2 фазы, и PROTAC для нацеливания на METTL3, до ингибиторов FTO и ADAR1, и утверждаем, что стратегии комбинированного лечения, основанные на биологии, нацеливающиеся на несколько осей модификаций, будут необходимы для обеспечения долговременного клинического ответа.

Уникальный цитоскелетный белок Septin7 обычно считается необходимым для цитокинеза в дрожжах и млекопитающих. Генетическая абляция Septin7 у мышей с полным насыщением приводит к эмбриональной летальности. Фибробласты с дефицитом Septin7 и клетки HeLa имеют дефекты в цитокинезе и неизбежно подвергаются многоядерности. Удивительно, но специфическое удаление Septin7 у лимфоцитов и миелоидов в мышах не вызвало заметных дефектов в развитии кровяного потомства, что указывает на избыточность Septin7 для гемопоэза. Однако гемопоэтические стволовые клетки с дефицитом Septin7 не смогли имплантироваться и установить донорскую химеру после трансплантации. Чтобы объяснить эти противоречивые результаты, мы исследовали последствия удаления Septin7 на различных стадиях гемопоэза. Наши результаты показывают, что индуцированное удаление флуоресцентного аллеля неэффективно на ранних стадиях гемопоэза, что предполагает сильное выборное давление против дефицита Septin7 на этой стадии. В отличие от этого, удаление Septin7 на стадии общего лимфоидного предшественника, а также в неиммортализованных гемопоэтических предшественниках, эффективно и не приводит к заметным дефектам в делении клеток. В совокупности наши результаты указывают на то, что Septin7 необходим в раннем гемопоэзе, но становится избыточным на более поздних стадиях.