Инициация, управляемая энтропией, и клеточный захват, опосредованные вискоупругим цитоскелетом: кинетическая фазовая диаграмма из вариационного принципа Онсагера

Динамический оптимальный транспорт объединяет оптимальный транспорт, механику жидкостей и теорию градиентного течения в рамках непрерывной динамики, предлагая язык, учитывающий геометрию, для применения в физике, биологии и машинном обучении. Однако традиционные формулировки рассматривают его как задачу ограниченной оптимизации, которая должна явно удовлетворять уравнению сохранения массы, что затрудняет реконструкцию базовой динамики напрямую из данных. Мы предлагаем энергетический вариационный метод для динамического оптимального транспорта (EVMDOT), который реформулирует проблему в рамках энергетической вариационной теории, сочетая карту потока, принцип наименьшего действия и принцип максимальной диссипации. Карта потока преобразует ограниченную задачу в неограниченную, автоматически обеспечивая выполнение уравнения сохранения массы, в то время как баланс между консервативными и диссипативными силами определяет поле скоростей. Примененный к уравнению Фоккера-Планка, EVMDOT восстанавливает как энергетический ландшафт, так и ландшафт Уаддингтона напрямую из временных данными о плотности. В ходе численных экспериментов мы выяснили, что EVMDOT достигает внутреннего баланса между количеством и качеством данных: достаточное количество данных компенсирует ограниченное качество данных, что делает реконструкцию устойчивой к выбору окна наблюдения. Мы также применили EVMDOT к набору данных Инициативы нейровизуализации болезни Альцгеймера (ADNI) для вывода потенциального ландшафта амилоидного бета и тау, выявляя два минимума, соответствующих когнитивно нормальному состоянию и стадии болезни Альцгеймера, а также переходный путь между ними.

Многие биологические процессы управляются сложными динамическими механизмами, которые остаются недостаточно понятными, несмотря на растущий объем экспериментальных данных. Нейронные сети, учитывающие биологические аспекты (BINNs), стремятся решить эту проблему, внедряя механистические дифференциальные уравнения в обучение нейронной сети, что позволяет восстанавливать интерпретируемые конститутивные операторы непосредственно из разреженных и зашумленных наблюдений. Однако надежное восстановление операторов чувствительно к архитектуре сети, стратегии оптимизации и информативности данных. В настоящей работе мы представляем систематическое эмпирическое исследование того, как эти факторы влияют на механистическую интерпретацию с использованием BINNs, примененных к каноническим моделям одномерного адекватно-диффузионно-реакционного уравнения вpartial differential equations. В рамках набора контрольных задач мы исследуем, как выразительность сети, скорость обучения, вес потерь и размер пакета влияют на поведение оптимизации и восстановление операторов. Мы показываем, что успешная механистическая интерпретация зависит от баланса competing objectives, а не от максимизации какого-либо единственного аспекта модели или оптимизации. Умеренно выразительные архитектуры превосходят чрезмерно сложные нейронные сети, промежуточные скорости обучения улучшают стабильность оптимизации, сбалансированные данные и потери PDE являются необходимыми для точного восстановления операторов, а промежуточные размеры пакетов обеспечивают наилучший компромисс между вычислительной эффективностью и воспроизводимостью. Мы также определяем практические диагностические методы для распознавания распространенных способов отказа, включая переобучение, нестабильную оптимизацию и плохое механистическое восстановление, когда истинные данные недоступны. Все эти результаты предоставляют обоснованные рекомендации для применения BINNs в качестве надежных инструментов для открытия биологических моделей.

Мы представляем метод обучения многообразия EntroPath, который восстанавливает геодезическую геометрию из графов данных с помощью ансамблей диффузионных путей. Многие существующие встраивания на основе графов полагаются либо на локально нормализованные случайные блуждания, либо на расстояния по кратчайшему пути. Первые могут сосредотачивать диффузию в плотно sampled областях, в то время как последние чувствительны к ложным кратким мостам в графе. EntroPath, в свою очередь, строит свои различия на основе случайного блуждания с максимальной энтропией (MERW), которое агрегирует полный ансамбль путей длины k между точками, а не полагается на какую-либо одну траекторию. Мы показываем, что полученное различие свободной энергии сходится к квадратному геодезическому расстоянию в пределе короткого времени, используя формулу теплового ядра Варадхана. Глубина диффузии k плавно интерполирует между локальной структурой окружения и глобальной геометрией многообразия, а симметризованное ядро допускает точную факторизацию Грама, соединяющую EntroPath с методами ядровых функций. Мы также предоставляем масштабируемые расширения через проекцию знаковых точек и псевдовремя диффузионного потенциала. На синтетических многообразиях и Benchmarks для одиночных клеток EntroPath последовательно соответствует или превосходит методы на основе диффузии и кратчайшего пути, оставаясь конкурентоспособным по сравнению с встраиваниями, сохраняющими соседство (UMAP, t-SNE), по метрикам локальной структуры. Его преимущества наиболее выражены на многообразиях с неравномерной плотностью выборки и хорошо разделенными ветвящимися траекториями, где диффузия по ансамблю путей более точно сохраняет основную геодезическую геометрию.

Деконволюция клеточных типов, задача оценки пропорций составляющих клеточных типов в гетерогенной биологической пробе, является основной проблемой в вычислительной биологии. Методы, основанные на эпигенетических маркерах, таких как метилирование ДНК, обычно работают с агрегированными оценками метилирования, игнорируя информацию о паттернах, содержащуюся в отдельных чтениях ДНК. Существующие подходы на уровне чтений, которые используют эту информацию, редки, и все они ограничены настройками с небольшим количеством классов; расширение их применения является открытой проблемой, поскольку на больших масштабах недискриминативные чтения доминируют, а жесткие метки противоречат многоместному соответствию между метилированиями и клеточными типами, что препятствует сходимости классификаторов. Чтобы преодолеть это, мы предлагаем данные-управляемую мягкую разметку, которая оценивает условное распределение клеточных типов для каждого чтения и интегрируем эту схему в Syto, новую модульную структуру для деконволюции на основе классификации на уровне чтений. На атласе всего тела из 39 типов клеток человека Syto снижает среднеквадратичную ошибку (MSE) в 2.56 раз по сравнению с SoTA, при этом улучшения переносятся на датасет вне распределения, охватывающий 16 тканей. Syto закладывает основу для моделирования все более крупных панелей клеточных типов с улучшенными приложениями в биологии и здравоохранении. Предложенная схема мягкой разметки также может быть адаптирована для любого сценария с многоместным соответствием сигнала и метки.

Генетические регуляторные сети (ГРС) описывают направленные отношения между регуляторами и целевыми генами, определяя шаблоны экспрессии генов специфично для клеточных типов. Технологии многократного омного секвенирования одиночных клеток, такие как секвенирование РНК одиночных клеток (scRNA-seq) и секвенирование для оценки доступности хроматина одиночной клетки (scATAC-seq), позволяют высокоточно измерять экспрессию генов и регуляцию, специфичные для клеточных типов, как никогда ранее. Тем не менее, инструменты для вывода специфичных для клеточных типов ГРС и моделирования их динамики по-прежнему остаются редкостью. Для содействия выводу и анализу специфичных для клеточных типов ГРС в контекстах, таких как клеточное развитие или прогрессирование заболеваний, где структура и динамика клеточных линий важны, мы разработали рамочные структуру многофункционального обучения, называемую выводом сетей на базе одиночных клеток (scMTNI). ScMTNI и его сопутствующие инструменты анализа сетей предлагают комплексный пакет для определения специфичных для клеточных типов ГРС и изучения их динамики. Эта глава книги описывает инструмент scMTNI и демонстрирует его применение к существующему набору данных о многомодальной репрограммировании одиночных клеток для вывода специфичных для клеточных типов ГРС и выявления ключевых регуляторов переходов клеточной судьбы во время репрограммирования клеток.

Микробиомы и их окружающая среда формируют сложные взаимосвязанные экосистемы. Микробные виды внутри микробиома, с одной стороны, конкурируют за ресурсы, а с другой — обмениваются важными метаболитами, поддерживающими их выживание. Эти взаимодействия зависят от генетического репертуара микроорганизмов, условий окружающей среды и доступности питательных веществ. Мы разработали EcoGS (http://www.github.com/KaletaLab/EcoGS) — инструмент метаболического моделирования, предназначенный для предсказания экологических взаимодействий между парами микробов. Применение EcoGS к микробиомам двух различных человеческих когорт показало переход от совместных к эксплуататорским экологическим взаимодействиям, связанным с увеличением потребления простых сахаров (глюкозы и фруктозы) у диабетиков и людей, ведущих индустриализированный образ жизни. С другой стороны, употребление кобаламина (витамина B12), фитонандиона (витамина K1) и биотина (витамина B7) и других соединений было связано с увеличением уровня сотрудничества в кишечном микробиоме. Мы пришли к выводу, что обилие простых сахаров как источника энергии снижает необходимость сотрудничества между микробами, тем самым увеличивая конкуренцию и враждебность между членами микробиома. Более того, наше исследование предлагает несколько соединений, таких как урат, дезоксаденозин, дезоксигуанозин и гипоксантин, для in vitro тестов на валидацию в качестве диетических вмешательств, которые могут восстановить экологический баланс в сообществе. EcoGS служит ценным инструментом для изучения динамики микробиома и их связи с изменениями в окружающей среде и болезнями.