Обработка данных с использованием мягкой разметки позволяет масштабировать классификацию ДНК для деконволюции клеточных типов всего тела

Пространственная и одноклеточная транскриптомика являются трансформирующими подходами в расшифровке клеточной динамики. Поскольку основной парадигмой для реконструкции путей развития клеток является вывод траекторий, этот процесс критически важен. Однако существующие методы требуют значительного ручного вмешательства и знаний о разнородных инструментах, что создает значительные барьеры для эффективного анализа траекторий. Чтобы преодолеть этот разрыв, мы предлагаем SpaCellAgent — автономную многоагентную структуру, которая автоматизирует анализ спатиовременных данных и генерацию нарративов от начала до конца. SpaCellAgent использует многоагентную архитектуру для стратегического планирования рабочего процесса, динамический движок оркестровки инструментов для адаптивного выбора алгоритмов и модуль самоэволюции, который поэтапно уточняет производительность на основе обратной связи. Мы оцениваем SpaCellAgent на шести разнородных наборах данных, охватывающих сложные временные траектории развития, различные платформы секвенирования и пространственно разрешенные архитектуры тканей. SpaCellAgent последовательно демонстрирует улучшение аналитической эффективности более чем на 40% при сохранении производительности, соответствующей экспертным стандартам. Конвертируя спецификации на естественном языке в оптимизированные аналитические рабочие процессы и полностью автоматизируя конвейер, SpaCellAgent демократизирует продвинутое спатиовременное моделирование и устанавливает масштабируемую, управляемую агентами парадигму для вычислительной биологии. Код и материалы доступны по адресу https://github.com/LittleXH-shw/SpaCellAgent.

Старение яичников является ключевой причиной репродуктивного снижения у женщин. Хроническое воспаление и старение гранулезных клеток (ГК) играют важную роль в этом процессе; однако изменения, специфичные для типа клеток, и регуляторные механизмы остаются неполностью изученными. Настоящее исследование направлено на предоставление новых сведений о этих механизмах. В этой связи были проанализированы общедоступные транскриптомные данные из отдельных клеток яичников человека в базе данных Gene Expression Omnibus (GSE202601), включающие четверых молодых доноров (в возрасте 23-29 лет) и четверых пожилых доноров (в возрасте 49-54 лет). Проведя контроль качества и интеграцию, мы выполнили кластеризацию, анализ CellChat, псевдовременной анализ и SCENIC для определения возрастных изменений в клеточном составе, межклеточной коммуникации и транскрипционной регуляции. Ключевые результаты были дополнительно поддержаны эксперiments в яичниках молодых и пожилых мышей и первичных ГК. Интегрированный анализ выявил заметные возрастные изменения в клеточном составе яичников, включая обогащение про-воспалительной субпопуляцией макрофагов и подтипом ГК, ассоциированным со старением, в пожилых яичниках. Анализ клеточной коммуникации показал активизацию иммунно-эндокринного взаимодействия в пожилых яичниках с увеличением сигнала IL-1β-IL-1R1 между макрофагами и ГК. Анализы псевдовремени и транскрипторной регуляторной сети идентифицировали опухоль Вильмса 1 (WT1) как кандидата в транскрипционные факторы, который повышается в пожилых ГК и положительно ассоциируется с экспрессией p21, что предполагает потенциальную роль в остановке клеточного цикла, связанной со старением. Экспериментальная валидация дополнительно поддержала увеличение воспалительной сигнализации, окислительного стресса и активации оси WT1/p21 в пожилых яичниках. В целом, эти результаты предоставляют высококачественную основу на уровне отдельных клеток для понимания старения яичников у человека и предполагают, что воспалительная сигнализация и ассоциированная с ней транскрипционная перепрограммировка могут способствовать старению ГК и функциональному снижению яичников.

Прогрессирование рака простаты к запущенной стадии сопровождается значительной перестройкой метаболизма, но механизмы, регулирующие этот процесс, остаются неполно определенными. В этой работе мы показали, что метилтрансфераза рРНК METTL5 постепенно повышалась в ходе прогрессирования рака простаты и была ассоциирована с низкой выживаемостью пациентов. Механистически, METTL5 катализирует модификацию N6-метиладенозина (m6A) в A1832 18S рРНК, что усиливает общий трансляционный выход и способствует пролиферации клеток рака простаты в vitro и росту опухоли в vivo. Интегративные транскриптомные и протеомные анализы дополнительно показали, что зависимая от METTL5 модификация рРНК предпочитала увеличение трансляции мРНК, содержащих мотив GCACGN(2-4)CC в их 5' некодирующих регионах. Среди этих мишеней транскрипционный фактор IRF7 был избирательно повышен и непосредственно индуцировал транскрипцию DNA2. DNA2, митохондриальная нуклеаза, необходимая для поддержания митохондриальной ДНК, сохраняет способность окислительного фосфорилирования в клетках рака простаты. Нарушение оси METTL5/IRF7/DNA2 привело к митохондриальной дисфункции, увеличению реактивных форм кислорода и компенсаторной митофагии, в конечном итоге подавляя рост опухоли. Примечательно, что ни выражение IRF7, ни METTL5 не спасали от дефектов роста, вызванных истощением DNA2, что поддерживает иерархическую организацию этого пути с DNA2 как необходимым нижним эффектором. Наконец, терапевтическое ингибирование METTL5 с использованием заблокированных нуклеиновых кислот значительно подавило рост рака простаты in vivo без явной системной токсичности, подчеркивая трансляционный потенциал. В целом, наши результаты раскрывают незамеченный механизм, связывающий модификацию рРНК с митохондриальным гомеостазом через избирательный трансляционный контроль, предоставляя новые идеи о метаболической регуляции и выявляя уязвимости, которые можно использовать в лечении запущенного рака простаты.

Глубокое обучение в области компьютерного зрения для научных приложений требует сбора и аннотирования больших наборов данных в трудоемком, дорогом и подверженном ошибкам процессе. Генерация синтетических данных с помощью 3D-моделирования и рендеринга может упростить этот процесс и повысить точность аннотаций, генерируя их программно. Однако минимизация разрыва между реальными и синтетическими изображениями визуально является субъективной и не имеет систематических количественных критериев. Мы представляем GraNatPy, пакет для Python с метриками, помогающими улучшить рендеринг сцены. Мы показываем, что количественное увеличение реалистичности, разнообразия и размера созданного набора данных коррелирует с улучшением визуального восприятия сцены и более высоким качеством нулевого отслеживания в модели обнаружения объектов. Более того, мы продемонстрировали на примере фотографий вирусологических анализов, что сходство градиентов влияет на эффективность обнаружения небольших объектов, что может быть улучшено смешиванием реальных и синтетических данных. Наконец, мы превращаем процедурный рендеринг данных в агентную технологию (SynthClaw) для автоматизации оптимизации процедурных параметров.

Фундаментальный вопрос о том, какая первичная движущая сила приводит лиганды и рецепторы в близкое расположение, остается без ответа. В то время как предыдущие модели предполагают существование предварительного контакта и не учитывают эту проблему инициации, мы предполагаем, что энтропийные силы, возникающие от наномасштабных биомолекул в переполненных клеточных средах, обеспечивают необходимый движущий механизм. Мы разрабатываем единый континуум-модель, основанную на вариационном принципе Онсагера, где глубина поглощения служит обобщенной координатой, а движущая сила возникает из ландшафта свободной энергии, состоящего из энтропийных, связывающих, мембранных и цитоскелетных вкладов. Эта структура естественным образом включает: (i) прикрепление, управляемое энтропией, в качестве инициации; (ii) связывание лиганда и рецептора как поддерживающую силу; (iii) деформацию мембраны через гамильтониан Хельфриха-Канэма; и (iv) вискоупругость цитоскелета через принцип соответствия упругости и вискоупругости. Кинетическая фазовая диаграмма предсказывает критическую концентрацию биомолекул для инициации, нижнюю границу плотности лиганда для полного поглощения, конечный размерный диапазон для поглощаемых частиц и оптимальный радиус вируса 30-60 нм, который уменьшается с увеличением энергии связывания. Условие растворимости Онсагера естественным образом дает границы фаз. Модель демонстрирует асимптотическую согласованность с классическим результатом Асакира-Оосавы в пределе больших частиц на плоской поверхности. Более жесткие клетки приводят к более длинным временам поглощения и более узким размерным диапазонам. Поразительно, что оптимальный размер соответствует размерам ВИЧ-1 при физиологически реалистичных параметрах. Эта работа предоставляет вариационную основу для клеточного захвата с последствиями для вирусологии, нанотехнологий и доставки препаратов.

Динамический оптимальный транспорт объединяет оптимальный транспорт, механику жидкостей и теорию градиентного течения в рамках непрерывной динамики, предлагая язык, учитывающий геометрию, для применения в физике, биологии и машинном обучении. Однако традиционные формулировки рассматривают его как задачу ограниченной оптимизации, которая должна явно удовлетворять уравнению сохранения массы, что затрудняет реконструкцию базовой динамики напрямую из данных. Мы предлагаем энергетический вариационный метод для динамического оптимального транспорта (EVMDOT), который реформулирует проблему в рамках энергетической вариационной теории, сочетая карту потока, принцип наименьшего действия и принцип максимальной диссипации. Карта потока преобразует ограниченную задачу в неограниченную, автоматически обеспечивая выполнение уравнения сохранения массы, в то время как баланс между консервативными и диссипативными силами определяет поле скоростей. Примененный к уравнению Фоккера-Планка, EVMDOT восстанавливает как энергетический ландшафт, так и ландшафт Уаддингтона напрямую из временных данными о плотности. В ходе численных экспериментов мы выяснили, что EVMDOT достигает внутреннего баланса между количеством и качеством данных: достаточное количество данных компенсирует ограниченное качество данных, что делает реконструкцию устойчивой к выбору окна наблюдения. Мы также применили EVMDOT к набору данных Инициативы нейровизуализации болезни Альцгеймера (ADNI) для вывода потенциального ландшафта амилоидного бета и тау, выявляя два минимума, соответствующих когнитивно нормальному состоянию и стадии болезни Альцгеймера, а также переходный путь между ними.