scMTNI: Использование клеточной траектории и контекста для вывода динамических генетических регуляторных сетей из данных многократно омных одиночных клеток

Пространственная и одноклеточная транскриптомика являются трансформирующими подходами в расшифровке клеточной динамики. Поскольку основной парадигмой для реконструкции путей развития клеток является вывод траекторий, этот процесс критически важен. Однако существующие методы требуют значительного ручного вмешательства и знаний о разнородных инструментах, что создает значительные барьеры для эффективного анализа траекторий. Чтобы преодолеть этот разрыв, мы предлагаем SpaCellAgent — автономную многоагентную структуру, которая автоматизирует анализ спатиовременных данных и генерацию нарративов от начала до конца. SpaCellAgent использует многоагентную архитектуру для стратегического планирования рабочего процесса, динамический движок оркестровки инструментов для адаптивного выбора алгоритмов и модуль самоэволюции, который поэтапно уточняет производительность на основе обратной связи. Мы оцениваем SpaCellAgent на шести разнородных наборах данных, охватывающих сложные временные траектории развития, различные платформы секвенирования и пространственно разрешенные архитектуры тканей. SpaCellAgent последовательно демонстрирует улучшение аналитической эффективности более чем на 40% при сохранении производительности, соответствующей экспертным стандартам. Конвертируя спецификации на естественном языке в оптимизированные аналитические рабочие процессы и полностью автоматизируя конвейер, SpaCellAgent демократизирует продвинутое спатиовременное моделирование и устанавливает масштабируемую, управляемую агентами парадигму для вычислительной биологии. Код и материалы доступны по адресу https://github.com/LittleXH-shw/SpaCellAgent.

Мужское бесплодие значительно увеличивает глобальную проблему бесплодия, а анализ спермы остается центральным элементом для диагностики, планирования лечения и вспомогательных репродуктивных технологий. Однако традиционная оценка семенной жидкости трудоемка, зависит от оператора и ограничена вариативностью между и внутри наблюдателей, что побуждает к разработке объективных и воспроизводимых вычислительных подходов. Этот обзор представляет собой всесторонний и перспективный синтез анализа спермы с использованием искусственного интеллекта, с акцентом на компьютерное зрение, глубокое обучение, многомодальную интеграцию, надежность и клинический перевод. Сначала мы рассматриваем специальные методы для обнаружения и подсчета сперматозоидов, оценки подвижности на основе отслеживания, семантической и экземплярной сегментации, классификации морфологии и дефектов, функциональной оценки и оценки генетической целостности. Затем мы подводим итоги открытых наборов данных, эталонов, метрик оценки и возникающих многомодальных стратегий, которые интегрируют микроскопические изображения, временные видеозаписи, параметры, полученные из CASA, тесты на целостность ДНК и клинические метаданные. Помимо алгоритмической эффективности, мы обсуждаем ключевые препятствия для внедрения в реальный мир, включая дефицит данных, межцентровый сдвиг домена, непоследовательность аннотаций, интерпретируемость, калибровку неопределенности, сохранение конфиденциальности данных и интеграцию в рабочие процессы. Наконец, мы очерчиваем поэтапный дорожный план клинического перевода, охватывающий техническую стандартизацию, многогранную ретроспективную валидацию, молчаливую перспективную оценку, клиническое тестирование с участием человека, валидацию результатов ВРТ, получение регуляторного одобрения и мониторинг после выхода на рынок. Упорядочивая область от задач визуального распознавания до надежного многомодального репродуктивного интеллекта, этот обзор подчеркивает как достижения, так и неразрешенные проблемы, необходимые для перевода анализа спермы с помощью ИИ в клинически значимую поддержку решений.

Влияние статинов на эректильную дисфункцию (ЭД) остается предметом интенсивных клинических дискуссий. Предыдущие наблюдательные исследования дали непоследовательные результаты и часто ограничены факторами спутания и обратной причинностью. Чтобы исследовать причинную связь между использованием статинов и риском ЭД, было проведено анализ с использованием двух образцов Менделевской рандомизации на основе данных об ассоциации геномов из UK Biobank и FinnGen. Генетические варианты для общих статинов и специфических типов (аторвастатин, симвастатин и розувастатин) использовались в качестве инструментария. Основной эффект оценивался с использованием метода взвешенного обратного дисперсионного анализа (IVW). Были проведены анализы чувствительности, включая MR-Egger, взвешенное медианное, MR-PRESSO и анализ «оставь один», чтобы обеспечить надежность результатов, а также тест направления MR Steiger для проверки причинной ориентации. Анализ IVW показал, что общее использование статинов связано с повышенным риском ЭД (OR = 1.064; 95% CI, 1.011-1.119; p = .018). Подгрупповый анализ показал, что липофильные статины значительно увеличивают риск ЭД: аторвастатин (OR = 27.892; 95% CI, 1.912-40.977; p = .015) и симвастатин (OR = 4.948; 95% CI, 1.598-15.319; p = .006). В то же время, причинная связь для гидрофильного розувастатина не была установлена (p = .428). Анализы чувствительности подтвердили отсутствие горизонтального плеиотропизма и гетерогенности. Тест направления MR Steiger подтвердил, что причинное направление от использования статинов к ЭД является надежным. Кроме того, анализ «оставь один» продемонстрировал, что общие результаты не обусловлены каким-либо отдельным SNP. Использование статинов, в частности аторвастатина и симвастатина, причинно увеличивает риск ЭД, в то время как розувастатин, похоже, имеет нейтральный эффект.

Болезнь Кавасаки (БК) - это системный васкулит у детей, который прежде всего поражает коронарные артерии, и исследования предполагают, что кишечная микробиота может играть роль в патогенезе БК, воспалительных реакциях и регуляции иммунной системы. В данном исследовании использована интегративная стратегия мульти-омики для систематического изучения взаимодействий микробиоты кишечника и метаболитов при БК. Ключевые молекулярные мишени были определены с помощью сетевых анализов и моделей машинного обучения, с использованием менделевской рандомизации для подтверждения причинности. Транскриптомика одноядерных клеток и молекулярное мазание дополнительно прояснили взаимодействия иммунных клеток и связывание метаболитов с белками, подчеркивая ключевые регуляторные пути. Мы определили SELP как основную молекулярную мишень при БК, преимущественно экспрессируемую в тромбоцитах и участвующую в иммунных и воспалительных реакциях. Метаболиты, полученные из кишечной микробиоты, включая пальмитоилэтаноламид, пантотеновую кислоту и 1-О-коричневый глицерин, могут регулировать взаимодействия иммунных клеток через сигнальный путь RESISTIN. Измененные обилии микробных таксонов, таких как , и предполагают их потенциальную роль в модуляции воспаления. Активация путей IL-17, TNF, MAPK и PI3K-Akt дополнительно способствует прогрессированию заболевания, подчеркивая ось микробиота-метаболит-SELP как потенциальную терапевтическую мишень при БК. Эти результаты закладывают основу для последующих и исследований, продвигая разработку стратегий вмешательства на основе микробиома.

Сенсоневральная тугоухость (СНТ) - это распространенное расстройство с значительной генетической основой. Стандартное секвенирование следующего поколения (NGS) часто не позволяет точно идентифицировать патогенные варианты в гене STRC из-за его сложной геномной структуры, включая крупные перестройки и высокогомологичный псевдоген. Секвенирование длинными считываниями (LRS) обеспечивает улучшенное разрешение для этих сложных областей. Мы разработали комплексный рабочий процесс, который объединяет LRS на основе PacBio с усовершенствованиями, опосредованными маркерами, и валидацией с помощью MLPA, чтобы специально устранить влияние псевдогена. Эта методология была применена для анализа гена STRC в группе из 100 несвязанных тайваньских пациентов с СНТ неизвестного генетического происхождения после начального скрининга методом NGS. Мы идентифицировали биаллельные варианты STRC у 11 несвязанных пациентов (11% диагностический выход), включая гомозиготные делеции, компаунд-гетерозиготные делеции и конверсии, а также компаунд-гетерозиготные однонуклеотидные варианты (SNVs) и варианты числа копий (CNVs). Все несвязанные случаи с биаллельными вариантами STRC были связаны с легкой или умеренной СНТ, что составляет 15,1% от общего числа 73 пациентов с легкой и умеренной СНТ в этом исследовании. Наши результаты подчеркивают диагностическую полезность этой комбинированной стратегии, интегрирующей LRS с усовершенствованиями, опосредованными маркерами, которые были валидированы с помощью тестов MLPA, для выявления сложных вариантов STRC и продвигают понимание генетической этиологии СНТ, которая остается нерешенной традиционными подходами NGS.

Рамкришна, Компала и Цао предложили кибернетическую модель микробного роста, в которой клетки распределяют ресурсы синтеза ферментов в соответствии с правилом соответствия, имитирующим рациональное принятие решений. Позже было показано, что это правило является оптимальным при общих предположениях о лежащей в его основе структуре доходности, однако конкретная цель, которую максимизирует клетка, и ограничения, определяющие этот выбор, никогда не были записаны как явное экономическое решение. Здесь мы предоставляем это отсутствующее решение, пересматривая управление синтезом ферментов как проблему потребительского выбора из микроэкономической теории: клетка выделяет ограниченный бюджет протеома между конкурентирующими катаболическими ферментами как линейную программу (ЛП), максимизируя линейную утилиту роста при условии линейного ограничения бюджета протеома. Поскольку утилита линейна, решение ЛП является геометрическим: всякий раз, когда наклон изо-утилитной линии отличается от наклона бюджетного ограничения, оптимум оказывается в углу, и весь бюджет протеома распределяется на фермент для одного наилучшего субстрата. Угловые решения соответствуют диауксному росту, а последовательное потребление субстрата вытекает из выбора угла, а не из отдельного регуляторного механизма. Только когда наклоны двух линий совпадают, оптимум распределяется по всей линии бюджета, а не сосредоточивается в одном углу; этот редукционный случай лежит в основе одновременного использования субстратов. Используя только параметры, оцененные независимо от экспериментов с одним субстратом, кибернетические переменные, полученные из ЛП, воспроизвели диауксный и триауксный рост партии Klebsiella oxytoca на смесях глюкозы-иксирозы и глюкозы-иксирозы-лактозы, достигая точности, сопоставимой с классическим законом соответствия. Таким образом, последовательное использование субстратов является обобщенным результатом специализации, нацеленной на максимизацию роста при идеальной заменяемости, а совместное использование является редукционным случаем равной прибыльности.