Ограничения идентифицируемости физически обоснованного вывода для пространственной стохастической динамики на основе статических снимков

Точное восстановление генетических регуляторных сетей (GRN) имеет решающее значение для понимания транскрипционных процессов в процессе развития и при заболеваниях. MERLIN-SUITE представляет собой набор алгоритмических расширений, основанных на MERLIN — вероятностной структуре, которая выводит специфические для генов и модуля регуляторные программы со-регулируемых модулей, захватывая как детализированные, так и модульные аспекты транскрипционных сетей. Хотя вывод на основе экспрессии эффективен, он часто плохо совпадает с экспериментально подтвержденными регуляторными взаимодействиями. MERLIN-P решает эту проблему, интегрируя внешние регуляторные приоритеты, такие как мотивы, данные ChIP и данные о perturbations, для повышения биологической значимости и предсказательной точности. MERLIN-P-TFA далее развивает структуру, внедряя регуляризованную оценку скрытой активности транскрипционных факторов, преодолевая ограничение, что уровни мРНК TF могут не представлять активность белка. Интегрируя данные о экспрессии, предшествующие знания и моделирование с учетом активности, этот унифицированный подход поддерживает надежное восстановление GRN как в объемных, так и в одноядерных наборах данных. Этот раздел представляет MERLIN-SUITE с акцентом на MERLIN-P-TFA и демонстрирует его использование на наборе данных мышиного клеточного перепрограммирования с несколькими модальностями для вывода GRN и идентификации ключевых регуляторов.

Точное экспрессия генов, зависящая от РНК-полимеразы II (РНКполи II), требует динамического фосфорилирования карбоксильного терминала (КТД) ее крупнейшей субъединицы, Rpb1, чьи гептапептидные повторы образуют регуляторную платформу, известную как код КТД. Циклиновые зависимые киназы, ассоциированные с транскрипцией (tCDK), и фосфатазы КТД координируют циклы фосфорилирования и дефосфорилирования РНКполи II на протяжении транскрипции, связывая синтез РНК с сопутствующей обработкой и регуляцией хроматина. Контролируя модификацию КТД на конкретных стадиях, эти ферменты интегрируют активность РНКполи II в более широкие регуляторные сети. Нарушение тонкого баланса между киназами и фосфатазами приводит к ухудшению точности транскрипции, созреванию РНК и стабильности генома, как напрямую через изменение фосфорилирования КТД, так и косвенно через связанные пути. Такие изменения все чаще связывают с нарушениями развития, нейродегенерацией и раком. Здесь мы синтезируем современные знания о динамике фосфорилирования РНКполи II, подчеркивая ключевые механистические принципы, связи с заболеваниями человека и новые терапевтические стратегии, нацеленные на эту центральную фосфорилирование-зависимую регуляторную систему.

3D-фенотипирование растений известно сложностью процедур и низкой производительностью из-за обширной многовидовой съемки, хрупкой цепочки 3D-реконструкции и дополнительных затрат на извлечение фенотипической информации из восстановленной геометрии. Эти ограничения усиливаются при низкозатратном сборе данных, когда видео со смартфонов или малонагруженные многовидовые изображения обеспечивают ограниченное перекрытие видов и самозатемнение. В этой работе мы показываем, что традиционную схему 3D-фенотипирования растений можно упростить и значительно ускорить с помощью 3D-фундаментальных моделей (3DFMs), и в частности, представляем одну из первых схем 3D-фенотипирования кросс-культур, основанную на 3DFMs. Эта схема заменяет разреженную инициализацию в стиле COLMAP на основанное на 3DFM геометрическое восстановление с прямой связью, сочетает 3D Gaussian Splatting с ограничениями по геометрии для плотной реконструкции, позволяет реконструировать из нескольких видов через итеративный синтез и уточнение видов и преобразует восстановленную геометрию в измеримые органы через семантический перенос из 2D в 3D, восстановление метрического масштаба и разделение экземпляров органов. Мы также создаем набор данных для кросс-культур с приобретением изображений на основе смартфонов, разнообразными морфологиями растений и ручными аннотациями для сегментации и фенотипической оценки. Эксперименты на 26 последовательностях растений показывают, что 3D-фундаментальные модели сокращают среднее время реконструкции с 6,52 минут до 1,58 секунд, сохраняя при этом высокое качество реконструкции и точность фенотипирования. Эти результаты предполагают новый технический путь для высокопроизводительного 3D-фенотипирования растений, начиная с недорогого получения изображений и заканчивая быстрой реконструкцией, восприятием, восстановлением масштаба и фенотипическим измерением.

Эректильная дисфункция (ЭД), связанная с длительным потреблением высокожирной пищи (ВЖП), все больше рассматривается как проявление системных метаболических и сосудистых нарушений. Настоящее исследование направлено на оценку терапевтического действия классической уйгурской медицинской формулы Бах (BAKHF) на ЭД, вызванную ВЖП, у крыс, а также на выяснение ее механизмов действия. Самцы крыс с ЭД, вызванной ВЖП, были случайным образом распределены на группы: модель, Yimusake (YMSK, положительный контроль) и BAKHF. YMSK служил фармакологической эталонной группой для валидации модели и оценки эффектов BAKHF на эректильную функцию, гистологию и гематологию. Эдектильную функцию оценивали по максимальному интракавернозному давлению к среднему артериальному давлению (ICP/MAP), тестам сексуального поведения и биохимическим анализам. Основным исходом была эректильная функция, оцененная по ICP/MAP, а вторичными исходами стали метаболические, эндокринные, молекулярные и гистопатологические параметры. Потенциальные механизмы действия BAKHF были раскрыты с помощью интегрированных трансктомных, протеомных и сетевых фармакологических анализов, в сочетании с химическим профилированием сывороточно-абсорбированных соединений, молекулярным докингом, RT-qPCR и Western blot. Как BAKHF, так и YMSK улучшили эректильную функцию, характеризующуюся повышенными соотношениями ICP/MAP и улучшенными параметрами сексуального поведения. Гистологически обе формулы восстановили кавернозную структуру полового члена, уменьшили отложение коллагена и увеличили содержание гладкомышечных клеток, что подтверждает роль YMSK как надежного фенотипического эталона для модели. Однако BAKHF продемонстрировала более высокую эффективность в восстановлении системного метаболического и эндокринного гомеостаза, включая нормализацию потребления пищи и сывороточных липидных профилей. Последующие механистические анализы сосредоточились на BAKHF и выявили ее регуляторную роль в АМПК-связанных метаболических и цитоскелетных путях. Были идентифицированы пять сывороточно-абсорбированных соединений, включая розмариновую и феруловую кислоты, как потенциальные биоактивные компоненты, нацеленные на ключевые узлы, такие как GAPDH, PPARγ и ESR1. Эти результаты предполагают, что BAKHF действует через многокомпонентный, многотаргетный и многопутевой синергизм, потенциально вовлекая сигнализацию AMPK для регуляции метаболического и тканевого гомеостаза при ЭД, вызванной ВЖП. Интеграция многоомных анализов с экспериментально подтвержденными сывороточно-абсорбированными соединениями и механистической валидацией укрепляет биологическую правдоподобность результатов. Однако существуют ограничения, включая отсутствие специфических генетических или фармакологических вмешательств и нерешенные вклады отдельных компонентов.

Скрининг на антиген простаты (PSA) снижает смертность от рака простаты (PCa), но ограничен из-за переобследования и низкой специфичности для клинически значимой болезни. Эти ограничения подчеркивают необходимость более точных биомаркеров для различения агрессивных раков и инертных образований. Настоящий обзор исследовал продвинутые маркеры на основе крови, включая изоформы PSA, компоненты жидкой биопсии и индекс здоровья простаты; мочевые биомаркеры, такие как антиген рака простаты 3, фьюжн сериновой протеазы трансперембр качественного второго и панель MyProstateScore 2.0; и генетические маркеры, варьирующие от мутаций с высоким проникающим эффектом до полигеновых оценок риска. Дальше было рассмотрено интеграция этих биомаркеров с мультипараметрической МРТ, моделями калькуляторов риска и оценками для здравоохранения для оптимизации путей скрининга. Направления будущих исследований включают мультиомное профилирование, искусственный интеллект и новые технологии биосенсорики. Настоящий обзор направлен на то, чтобы предоставить всестороннюю и сбалансированную точку зрения на новые биомаркеры, которые изменяют персонализированный скрининг PCa.

Синдром Шегрена (СС) представляет собой системное аутоиммунное заболевание, обусловленное взаимодействиями между генетической предрасположенностью, экологическими факторами и изменениями в микробных экосистемах слизистых оболочек. Появляющиеся доказательства, полученные из исследований кишечника, полости рта и поверхности глаза, указывают на то, что микробная дисбиоз сильно ассоциирован с СС. У пациентов часто наблюдается снижение количества полезных комменсальных микроорганизмов и увеличение потенциально патогенных таксонов, что сопровождается нарушением эпителиального барьера, дисбалансом клеток Т-хелперов 17 и регуляторных Т-клеток, аномальными ответами B-клеток и устойчивой активацией сигнального пути интерферона типа I. Несколько механизмов могут способствовать развитию болезни, включая молекулярный мимикрий, экзосомально опосредованную иммунную коммуникацию и изменения в метаболитах, производимых микробиотой. Интегрированные мультиомические подходы, особенно высокопроизводительное секвенирование и метаболомика, выявили микробные сигнатуры и изменения метаболических путей, ассоциированные с СС, что открывает возможности для открытия биомаркеров и терапевтической целевой нацеленности. Стратегии, направленные на микробиоту, такие как пробиотическая поддержка, трансплантация фекальной микробиоты и исследования взаимодействий лекарств с микробиомом, показали перспективы для восстановления иммунной гомеостазы. Однако текущие доказательства остаются ограниченными малыми размерами когорты, методологической гетерогенностью и недостаточной ясностью причинно-следственных связей.