Надежное восстановление механистических операторов с использованием нейронных сетей, учитывающих биологические аспекты: принципы проектирования архитектуры и оптимизации

Большие языковые модели (LLM) демонстрируют замечательные способности к рассуждению, однако их статическая архитектура в корне ограничивает применение в долгосрочных исследовательских процессах, требующих непрерывности между сессиями и количественной строгости. Здесь мы представляем Ensemble QSP, многоагентную структуру с трехуровневой иерархической архитектурой памяти, которая сохраняет внедренный контекст в рамках и постоянным на протяжении проекта (среднее состояние проекта: медиана 301 токен, максимум 4,050, по 104 запускам) за счет ограничения каждого состояния категории и удаления завершенной работы, что обеспечивает непрерывную автономную работу без ухудшения контекста. Система организует работу пяти специалистов-агентов под руководством экспертов в области, внедряя физические ограничения через контрольные списки на основе физических законов и структурированных знаний в области. Комплексное тестирование демонстрирует надежный автоматизированный выбор фармакокинетических и фармакодинамических моделей без человеческого вмешательства, постоянное качество результатов как для более дешевых, так и для передовых LLM, улучшенное восстановление параметров PK по сравнению с базовыми моделями с одним агентом и стабильный выбор моделей по лингвистически разнообразным подсказкам одной и той же задачи. Уровневое исключение возможностей на основе физиологической фармакокинетики (PBPK) на широком диапазоне сложности показывает, что контроль PI-агента улучшает эффективность отладки при сохранении конечной точности в различных условиях. Архитектура является структурно независимой от области, добавление новой научной области требует лишь новой конфигурации PI-агента.

Синдром Шегрена (СС) представляет собой системное аутоиммунное заболевание, обусловленное взаимодействиями между генетической предрасположенностью, экологическими факторами и изменениями в микробных экосистемах слизистых оболочек. Появляющиеся доказательства, полученные из исследований кишечника, полости рта и поверхности глаза, указывают на то, что микробная дисбиоз сильно ассоциирован с СС. У пациентов часто наблюдается снижение количества полезных комменсальных микроорганизмов и увеличение потенциально патогенных таксонов, что сопровождается нарушением эпителиального барьера, дисбалансом клеток Т-хелперов 17 и регуляторных Т-клеток, аномальными ответами B-клеток и устойчивой активацией сигнального пути интерферона типа I. Несколько механизмов могут способствовать развитию болезни, включая молекулярный мимикрий, экзосомально опосредованную иммунную коммуникацию и изменения в метаболитах, производимых микробиотой. Интегрированные мультиомические подходы, особенно высокопроизводительное секвенирование и метаболомика, выявили микробные сигнатуры и изменения метаболических путей, ассоциированные с СС, что открывает возможности для открытия биомаркеров и терапевтической целевой нацеленности. Стратегии, направленные на микробиоту, такие как пробиотическая поддержка, трансплантация фекальной микробиоты и исследования взаимодействий лекарств с микробиомом, показали перспективы для восстановления иммунной гомеостазы. Однако текущие доказательства остаются ограниченными малыми размерами когорты, методологической гетерогенностью и недостаточной ясностью причинно-следственных связей.

Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек (АДПБП) является наиболее распространенным наследственным заболеванием почек и характеризуется прогрессивным развитием множества двусторонних почечных кист и ухудшением функции почек. У пациентов с АДПБП также значительно повышен риск различных системных сосудистых осложнений, таких как внутричерепная аневризма (ВА), серьезное угрожающее жизни состояние. ВА возникает значительно чаще у пациентов с АДПБП, чем в общей популяции, а разрыв ВА может привести к субарахноидальному кровоизлиянию, которое является одной из основных причин смертности и длительной инвалидности. Хотя клинические данные подтверждают связь между АДПБП и ВА, точная природа молекулярных и патологических взаимосвязей между этими состояниями остается неясной, что затрудняет разработку эффективных профилактических и терапевтических стратегий. Достижения в области сосудистой биологии привели к тому, что эндотелиальную дисфункцию стали рассматривать как ключевое событие в патогенезе множества сосудистых заболеваний. В результате все большее внимание уделяется роли эндотелиальной дисфункции в медиировании взаимоотношений между АДПБП и ВА. В настоящем обзоре в первую очередь резюмируются физиологические функции и структурные характеристики эндотелиальных клеток, а затем внимание сосредоточивается на патологических эффектах эндотелиальной дисфункции при АДПБП и ВА. Кроме того, в обзоре описываются терапевтические стратегии, направленные на восстановление эндотелиальной функции, с акцентом на использование раннего скрининга и прецизионного лечения для улучшения прогноза пациентов с АДПБП, осложненной ВА.

Метилирование ДНК является фундаментальным эпигенетическим механизмом, и его значительные изменения (т.е. дифференциальное метилирование) регулируют экспрессию генов, спецификацию клеточных типов и прогрессирование заболеваний, не изменяя основную последовательность ДНК. Дифференциальное метилирование традиционно выявляется путем статистического сравнения двух групп с использованием существующих инструментов и поддерживает широкий спектр дальнейших анализов в исследованиях заболеваний человека. Однако существует лишь несколько наборов инструментов, которые эффективно интегрируют надежное обнаружение, аннотирование и визуализацию дифференциального метилирования, и воспроизводимость обнаруженных сигналов между инструментами остается ограниченной. Более того, существующие методы редко оценивались на метиломах с длинными прочтениями, несмотря на их растущую доступность. Здесь мы представляем DiffMethylTools, комплексную платформу, предназначенную для решения аналитических и вычислительных задач в исследованиях дифференциального метилирования. DiffMethylTools обеспечивает надежное обнаружение дифференциального метилирования с помощью обширных модулей аннотирования и визуализации для оптимизации рабочих процессов анализа. Сравнение по шести наборам данных, включая три метиломы с длинными прочтениями, показывает, что DiffMethylTools превосходит четыре широко используемых инструмента в обнаружении дифференциального метилирования, демонстрируя улучшенную общую производительность и воспроизводимость. Кроме того, DiffMethylTools совместим с верхнеуровневыми потоками данных по метилированию и облегчает последующую биологическую интерпретацию благодаря гибким возможностям аннотирования и визуализации.

Филогенетические сети обобщают филогенетические деревья для эволюционных историй, которые включают ретикулярные события, такие как рекомбинация, горизонтальный перенос генов и гибридизация. В рамках марковской модели замещения нуклеотидов филогенетическая сеть определяет распределение паттернов листьев. В данной работе мы исследуем идентифицируемость топологии сети из этого распределения в рамках моделей Джукса-Кантера (JC), Кимуры с двумя параметрами (K2P) и Кимуры с тремя параметрами (K3P). Нашим первым результатом является то, что полуправильный параметр сети уровня 1 (с учётом перенаправления треугольников) полностью идентифицируем по всем трем моделям на биологически разумном пространстве параметров, где скорости замещения являются вероятностными, а параметры смешивания нетривиальны (т.е. не равны 0 или 1). В отличие от общепринятой идентифицируемости, установленной в предыдущих работах, это действительно для каждой точки параметрического пространства, а не только для подмножества нулевой меры. Наш второй результат отличает филогенетические сети от филогенетических деревьев в том же пространстве параметров при JC и K2P. Мы доказываем, что ни одна филогенетическая сеть и филогенетическое дерево не могут порождать одно и то же распределение паттернов листьев, если только сеть не является деревом, возможно, дополненным определёнными подструктурами, называемыми $2$-болбами. Это означает, что наличие ретикулярной эволюции создает, в большинстве случаев, обнаружимый след в распределении паттернов листьев. Более широко, эти результаты имеют последствия для идентифицируемости за пределами изученных моделей и классов сетей, включая несколько моделей на основе коалесценции.

Круговые данные, представляющие собой углы или направления, часто встречаются в таком областях, как компьютерное зрение, биология, геология и метеорология. Традиционная регрессия ориентируется на условное среднее, что часто оказывается геометрически вводящим в заблуждение для круговых откликов при многомодальных, скошенных или асимметричных структурах данных. Для решения этих ограничений предлагается легковесная глубокая генеративная структура, именуемая ANGLE, для непараметрической распределительной регрессии на круге. Полное условное распределение углового отклика, с учетом евклидовых и круговых ковариант, изучается через генеративную карту, оптимизированную с помощью обобщенной круговой энергетической оценки (GCES) потерь. Установлены желаемые теоретические свойства, включая строгую законность потерь и вращательную эквивариантность оценок. Кроме того, учитываются модели аддитивного шума как до, так и после. Предоставлен унифицированный инструмент для решения ранее недостаточно исследованных задач в круговой статистике: экстраполяция, достаточное уменьшение размерности и тестирование равенства условных распределений. Эффективность структуры продемонстрирована через обширные симуляции и реальные приложения. В частности, предложение используется для оценки поз объектов на изображениях и предсказания направления ветра, что имеет важное значение для систем наблюдения, автономных транспортных средств и энергетических систем соответственно. Были выявлены превосходные предсказательные характеристики и надежная оценка неопределенности предлагаемого метода в этих задачах.