Эндотелиальная дисфункция: центральный механизм, связывающий аутосомно-доминантную поликистозную болезнь почек и внутричерепные аневризмы (обзор).

Для изучения эффектов Платикодина D (PD) на пролиферацию, миграцию и ангиогенез клеток эндотелия EA.hy926, стимулированных супернатантом из модели синовиальных клеток ревматоидного артрита (РА) (MH7A), данное исследование стремится предварительно выяснить его потенциальные механизмы. Клетки MH7A, стимулированные TNF-, были использованы в качестве модели клеток РА. Супернатант из этих клеток был собран и обозначен как кондиционированная среда (КС), которая затем использовалась для стимуляции клеток EA.hy926, тем самым создавая модель эндотелиальных клеток при РА; клетки EA.hy926 были трансдуцированы лентивирусом для суперэкспрессии или нокаута CD146; Экспериментальные группы включали: нормальная контрольная группа, модельная группа (группа с оптимальной стимуляцией КС), и группы лечения PD (PD при концентрациях 1.25, 2.5 и 5 мг/л); sh-CD146+КС, sh-NC+КС, sh-NC, lenti-CD146+КС, lenti-CD146-NC. Спасательный эксперимент включал следующие группы: КС, КС+PD группа, КС+lenti-CD146 группа и КС+lenti-CD146+PD группа лечения. Пролиферация клеток оценивалась с помощью анализа CCK-8; миграция клеток оценивалась через тест раневого заживления; ангиогенез определялся с помощью тестов формирования трубочек; уровень экспрессии CD146 измерялся методом вестерн-блоттинга. В сравнении с нормальной группой, стимуляция КС значительно увеличивала пролиферацию эндотелиальных клеток (<0.01). Однако после 24 часов обработки PD наблюдалось заметное снижение пролиферации клеток (<0.05). Кроме того, стимуляция КС улучшала способность клеток к миграции по сравнению с нормальной группой; это улучшение было значительно уменьшено после лечения PD (<0.01). Более того, способность к образованию трубочек была значительно увеличена при стимуляции КС по сравнению с нормальной группой, но показала значительное подавление после 24 часов лечения PD (<0.0001). Выражение CD146 было значительно увеличено в модельной группе по сравнению с нормальной группой и затем снизилось после лечения PD (<0.01), и зависело от дозы. В спасательном эксперименте, по сравнению с группой лечения PD (КС+PD 5 мг/л), пролиферация, миграция и способность образовывать трубочки клеток в группе суперэкспрессии CD146+группа лечения PD (КС+lenti-CD146+PD 5 мг/л) были значительно увеличены (<0.0001,<0.05,<0.001). Интересно, что по сравнению с группой суперэкспрессии (КС+lenti-CD146), эти способности в группе суперэкспрессии+группа лечения PD (КС+lenti-CD146+PD 5 мг/л) оставались значительно подавленными (<0.0001,<0.0001,<0.05). В этом исследовании мы также обнаружили, что CD146 проявляет значительные пронгиогенные, промиграционные и прополиферативные эффекты в клетках EA.hy926. В то же время, PD показал значительное подавление ангиогенеза, пролиферации и миграции клеток EA.hy926 в зависимости от дозы, и понизил уровень экспрессии CD146 в зависимости от дозы. Суперэкспрессия CD146 частично ослабила антиангиогенный эффект PD, но PD все еще проявлял сильную антиангиогенную активность в клетках с суперэкспрессией CD146, что указывает на то, что PD частично действует через регуляцию CD146 и, возможно, другие пути, отражая его многогранную природу. Это исследование впервые связывает антиангиогенный эффект PD с CD146, открывая перспективное направление терапии для РА.

Является основным зоонозным патогеном, вызывающим у людей фульминантный менингит и синдром, подобный стрептококковому токсическому шоку (STSLS). Последний обусловлен дисрегулированными воспалительными реакциями и взрывными цитокиновыми штормами. Остается неясным, действует ли PANoptosis как согласованная защитная реакция хозяина или же служит вредным фактором, провоцирующим цитокиновый шторм во время бактериальной инфекции. В данном исследовании мы выявляем аутофагию как верховного организатора PANoptosis во время зоонозной инфекции, переопределяя STSLS как болезнь, управляемую интегрированной программой клеточной смерти PANoptosis, а не параллельной активацией отдельных путей смерти. Механистически инфекция активирует метаболический путь iNOS/NO-Bcl-2-ауттофагия, который, в свою очередь, устанавливает PANoptosis в качестве доминирующего драйвера цитокинового шторма и повреждения хозяина. Нокаут iNOS, осуществленный с помощью CRISPR/Cas9 in vitro, вместе с ингибированием iNOS/NO с использованием селективного ингибитора 1400 W, заметно подавляет индуцированную аутофагией PANoptosis, ослабляет цитокиновые штормы и защищает мышей от летального STSLS, тем самым устанавливая PANoptosis как центральный драйвер повреждения хозяина в патологии STSLS. В этом исследовании мы раскрываем аутофагию как ранее нераспознанный верховный регулятор PANoptosis и выделяем путь iNOS/NO-ауттофагия как ключевую точку для PANoptosis и разумную мишень для терапии, направленной на хозяина, в случае STSLS.

Тубулоинтерстициальный фиброз (ТФ) играет важную роль в ухудшении диабетического заболевания почек (ДЗП). Эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) в трубчатых эпителиальных клетках (ТЭК) приводит к ТФ в процессе прогрессирования ДЗП. Гипоксически индуцируемый фактор-1α (HIF-1α; HIF1A) был описан как способствующий ЭМП и ТФ через индуцирование пути трансформирующего фактора роста-β1 (TGF-β1). В этом исследовании мы поставили цель изучить медиирующее действие ключевых генов в индуцированном HIF-1α ЭМП и ТФ при ДЗП. Данные профилирования экспрессии генов в тубулоинтерстициальной области от пациентов с ДЗП и здоровых контролей (ЗК) были получены из базы данных GEO, а для биоинформатического анализа использовались пакеты R; валидация биоинформатических данных проводилась на мышах db/db и линии проксимальных ТЭК (HK-2). В результате мы сосредоточились на катепсине S (CTSS). Функциональное обогащение указало, что HIF1A и CTSS совместно участвуют в активации воспалительных процессов, депозиции внеклеточного матрикса и клеточных взаимодействиях. Эксперименты подтвердили, что в моделях ДЗП HIF-1α может повышать уровень катепсина S, способствуя частичному переходу ЭМП и фибротическому ремоделированию в ТЭК, тем самым ухудшая диабетическое повреждение почек. В заключение, CTSS может выступать в качестве эффектора, внедренного HIF-1α, принимающего участие в регуляции связанного с частичным ЭМП фенотипического изменения и фибротического ремоделирования ТЭК в моделях диабетического заболевания почек.

Точное экспрессия генов, зависящая от РНК-полимеразы II (РНКполи II), требует динамического фосфорилирования карбоксильного терминала (КТД) ее крупнейшей субъединицы, Rpb1, чьи гептапептидные повторы образуют регуляторную платформу, известную как код КТД. Циклиновые зависимые киназы, ассоциированные с транскрипцией (tCDK), и фосфатазы КТД координируют циклы фосфорилирования и дефосфорилирования РНКполи II на протяжении транскрипции, связывая синтез РНК с сопутствующей обработкой и регуляцией хроматина. Контролируя модификацию КТД на конкретных стадиях, эти ферменты интегрируют активность РНКполи II в более широкие регуляторные сети. Нарушение тонкого баланса между киназами и фосфатазами приводит к ухудшению точности транскрипции, созреванию РНК и стабильности генома, как напрямую через изменение фосфорилирования КТД, так и косвенно через связанные пути. Такие изменения все чаще связывают с нарушениями развития, нейродегенерацией и раком. Здесь мы синтезируем современные знания о динамике фосфорилирования РНКполи II, подчеркивая ключевые механистические принципы, связи с заболеваниями человека и новые терапевтические стратегии, нацеленные на эту центральную фосфорилирование-зависимую регуляторную систему.

Эректильная дисфункция (ЭД), связанная с длительным потреблением высокожирной пищи (ВЖП), все больше рассматривается как проявление системных метаболических и сосудистых нарушений. Настоящее исследование направлено на оценку терапевтического действия классической уйгурской медицинской формулы Бах (BAKHF) на ЭД, вызванную ВЖП, у крыс, а также на выяснение ее механизмов действия. Самцы крыс с ЭД, вызванной ВЖП, были случайным образом распределены на группы: модель, Yimusake (YMSK, положительный контроль) и BAKHF. YMSK служил фармакологической эталонной группой для валидации модели и оценки эффектов BAKHF на эректильную функцию, гистологию и гематологию. Эдектильную функцию оценивали по максимальному интракавернозному давлению к среднему артериальному давлению (ICP/MAP), тестам сексуального поведения и биохимическим анализам. Основным исходом была эректильная функция, оцененная по ICP/MAP, а вторичными исходами стали метаболические, эндокринные, молекулярные и гистопатологические параметры. Потенциальные механизмы действия BAKHF были раскрыты с помощью интегрированных трансктомных, протеомных и сетевых фармакологических анализов, в сочетании с химическим профилированием сывороточно-абсорбированных соединений, молекулярным докингом, RT-qPCR и Western blot. Как BAKHF, так и YMSK улучшили эректильную функцию, характеризующуюся повышенными соотношениями ICP/MAP и улучшенными параметрами сексуального поведения. Гистологически обе формулы восстановили кавернозную структуру полового члена, уменьшили отложение коллагена и увеличили содержание гладкомышечных клеток, что подтверждает роль YMSK как надежного фенотипического эталона для модели. Однако BAKHF продемонстрировала более высокую эффективность в восстановлении системного метаболического и эндокринного гомеостаза, включая нормализацию потребления пищи и сывороточных липидных профилей. Последующие механистические анализы сосредоточились на BAKHF и выявили ее регуляторную роль в АМПК-связанных метаболических и цитоскелетных путях. Были идентифицированы пять сывороточно-абсорбированных соединений, включая розмариновую и феруловую кислоты, как потенциальные биоактивные компоненты, нацеленные на ключевые узлы, такие как GAPDH, PPARγ и ESR1. Эти результаты предполагают, что BAKHF действует через многокомпонентный, многотаргетный и многопутевой синергизм, потенциально вовлекая сигнализацию AMPK для регуляции метаболического и тканевого гомеостаза при ЭД, вызванной ВЖП. Интеграция многоомных анализов с экспериментально подтвержденными сывороточно-абсорбированными соединениями и механистической валидацией укрепляет биологическую правдоподобность результатов. Однако существуют ограничения, включая отсутствие специфических генетических или фармакологических вмешательств и нерешенные вклады отдельных компонентов.

Скрининг на антиген простаты (PSA) снижает смертность от рака простаты (PCa), но ограничен из-за переобследования и низкой специфичности для клинически значимой болезни. Эти ограничения подчеркивают необходимость более точных биомаркеров для различения агрессивных раков и инертных образований. Настоящий обзор исследовал продвинутые маркеры на основе крови, включая изоформы PSA, компоненты жидкой биопсии и индекс здоровья простаты; мочевые биомаркеры, такие как антиген рака простаты 3, фьюжн сериновой протеазы трансперембр качественного второго и панель MyProstateScore 2.0; и генетические маркеры, варьирующие от мутаций с высоким проникающим эффектом до полигеновых оценок риска. Дальше было рассмотрено интеграция этих биомаркеров с мультипараметрической МРТ, моделями калькуляторов риска и оценками для здравоохранения для оптимизации путей скрининга. Направления будущих исследований включают мультиомное профилирование, искусственный интеллект и новые технологии биосенсорики. Настоящий обзор направлен на то, чтобы предоставить всестороннюю и сбалансированную точку зрения на новые биомаркеры, которые изменяют персонализированный скрининг PCa.