Гиппокампальные энgrams настраивают контекстные представления префронтальной коры для гибких решений

Глубокое обучение в области компьютерного зрения для научных приложений требует сбора и аннотирования больших наборов данных в трудоемком, дорогом и подверженном ошибкам процессе. Генерация синтетических данных с помощью 3D-моделирования и рендеринга может упростить этот процесс и повысить точность аннотаций, генерируя их программно. Однако минимизация разрыва между реальными и синтетическими изображениями визуально является субъективной и не имеет систематических количественных критериев. Мы представляем GraNatPy, пакет для Python с метриками, помогающими улучшить рендеринг сцены. Мы показываем, что количественное увеличение реалистичности, разнообразия и размера созданного набора данных коррелирует с улучшением визуального восприятия сцены и более высоким качеством нулевого отслеживания в модели обнаружения объектов. Более того, мы продемонстрировали на примере фотографий вирусологических анализов, что сходство градиентов влияет на эффективность обнаружения небольших объектов, что может быть улучшено смешиванием реальных и синтетических данных. Наконец, мы превращаем процедурный рендеринг данных в агентную технологию (SynthClaw) для автоматизации оптимизации процедурных параметров.

Крио-электронная томография (крио-ET) является мощным методом для визуализации макромолекулярных структур непосредственно внутри клеток, но ее более широкое применение ограничивается трудностями надежного нацеливания на определенные структуры во время подготовки образцов. В частности, захват мелких или редких объектов в крио-фокусно-ионно-лучевых (крио-FIB) обработанных ламеллах остается основным узким местом. Здесь мы представляем два рабочего процесса крио-FIB фрезеровки с направлением флуоресценции, которые преодолевают ключевые источники ошибок при нацеливании и позволяют регулярно захватывать структуры на широком диапазоне пространственных масштабов. Для более крупных объектов (>500 нм) мы предлагаем улучшенную стратегию, основанную на регистрации, объединяющую маркеры, обработанные FIB, с коррекцией глубины для несовпадения индексов преломления. Для более мелких объектов (150-500 нм) мы реализуем фрезеровку с направлением флуоресценции в режиме реального времени на коммерчески доступной платформе крио-FIB-SEM, что позволяет последовательно восстанавливать мелкие органеллы с низким копийным числом, такие как центросомы и первичные реснички. Оба рабочих процесса реализованы в новом пакете с открытым исходным кодом fibsemOS и вместе создают более широкий доступ к клеточным структурам, доступным для крио-ET, и устанавливают широко разворачиваемую платформу для целенаправленной структурной биологии in situ.

EGFR L858R — это активирующая мутация, связанная с аномальным сигналингом EGFR, и молекулы, способные распознавать этот мутант, продолжают быть предметом исследований. В данном исследовании была проведена скрининговая оценка виртуальной библиотеки пептидов, содержащей 59 319 гептапептидов, с использованием кристаллической структуры EGFR L858R, что привело к выявлению четырех пептидов с благоприятными прогнозируемыми способностями к связыванию. Среди них Пептид-1 показал наибольшую аффинность связывания в исследованиях MST (= 0,35 ± 0,02 μM), что превышает аффинность референтного пептида DTP-1. Интегрированные структурные и динамические анализы продемонстрировали, что Пептид-1 может формировать относительно стабильную конформацию связывания с EGFR L858R. Пептид-1 снижал жизнеспособность клеток SKOV3, OVCAR3 и CaOV3, показывал более слабые эффекты на клетках IOSE-80, а его активность была значительно ослаблена после трансдукции shRNA, нацеленному на EGFR. Кроме того, Пептид-1 уменьшал экспрессию мРНК Cyclin D1 и увеличивал экспрессию мРНК Caspase-3. Эти результаты указывают на то, что Пептид-1 может быть дополнительно исследован как пептид, нацеленный на EGFR L858R.

Большие языковые модели (LLM) демонстрируют замечательные способности к рассуждению, однако их статическая архитектура в корне ограничивает применение в долгосрочных исследовательских процессах, требующих непрерывности между сессиями и количественной строгости. Здесь мы представляем Ensemble QSP, многоагентную структуру с трехуровневой иерархической архитектурой памяти, которая сохраняет внедренный контекст в рамках и постоянным на протяжении проекта (среднее состояние проекта: медиана 301 токен, максимум 4,050, по 104 запускам) за счет ограничения каждого состояния категории и удаления завершенной работы, что обеспечивает непрерывную автономную работу без ухудшения контекста. Система организует работу пяти специалистов-агентов под руководством экспертов в области, внедряя физические ограничения через контрольные списки на основе физических законов и структурированных знаний в области. Комплексное тестирование демонстрирует надежный автоматизированный выбор фармакокинетических и фармакодинамических моделей без человеческого вмешательства, постоянное качество результатов как для более дешевых, так и для передовых LLM, улучшенное восстановление параметров PK по сравнению с базовыми моделями с одним агентом и стабильный выбор моделей по лингвистически разнообразным подсказкам одной и той же задачи. Уровневое исключение возможностей на основе физиологической фармакокинетики (PBPK) на широком диапазоне сложности показывает, что контроль PI-агента улучшает эффективность отладки при сохранении конечной точности в различных условиях. Архитектура является структурно независимой от области, добавление новой научной области требует лишь новой конфигурации PI-агента.

Точное ранжирование кандидатов на антитела в зависимости от их аффинности связывания имеет решающее значение для открытия терапевтических антител. Однако существующие методы рассматривают сравнения аффинности независимо и игнорируют контекстуальную информацию, закодированную в других помеченных сравнениях, что ограничивает их способность захватывать специфические для антигена пейзажи связывания. Для многих целевых антигенов часто доступно лишь небольшое количество экспериментально охарактеризованных сравнений аффинности. Важный вопрос заключается в том, может ли модель использовать эти существующие сравнения для вывода специфичных для антигена паттернов ранжирования, которые облегчят последующее ранжирование аффинности. Эта форма обучения на основе помеченных демонстраций тесно напоминает парадигму обучения в контексте, что побуждает нас пересмотреть ранжирование аффинности антител с точки зрения ICL. С этой целью мы предлагаем AbICL, структуру ICL для специфичного для антигена ранжирования аффинности антител. AbICL сочетает предобученный структурный кодировщик с контекстной головой ранжирования и обучается с помощью эпизодической мета-стратегии обучения, что позволяет модели использовать поддерживающие демонстрации для адаптации в момент тестирования без обновления градиентов. Эксперименты на контрольной метрике AbRank показывают, что AbICL последовательно превосходит существующие базовые линии ранжирования практически по всем разделам данных и контрольным метрикам. Дальнейший анализ показывает, что ценность контекстуальных демонстраций зависит от того, насколько хорошо они соответствуют целевой задаче вывода и становится все более выраженной при изменении распределения и тонкой дискриминации аффинности. Эти результаты подчеркивают потенциал ICL в качестве эффективной парадигмы для специфичного для антигена ранжирования аффинности антител, особенно в сложных условиях, когда одной глобальной функции ранжирования недостаточно.

Генетические регуляторные сети (ГРС) описывают направленные отношения между регуляторами и целевыми генами, определяя шаблоны экспрессии генов специфично для клеточных типов. Технологии многократного омного секвенирования одиночных клеток, такие как секвенирование РНК одиночных клеток (scRNA-seq) и секвенирование для оценки доступности хроматина одиночной клетки (scATAC-seq), позволяют высокоточно измерять экспрессию генов и регуляцию, специфичные для клеточных типов, как никогда ранее. Тем не менее, инструменты для вывода специфичных для клеточных типов ГРС и моделирования их динамики по-прежнему остаются редкостью. Для содействия выводу и анализу специфичных для клеточных типов ГРС в контекстах, таких как клеточное развитие или прогрессирование заболеваний, где структура и динамика клеточных линий важны, мы разработали рамочные структуру многофункционального обучения, называемую выводом сетей на базе одиночных клеток (scMTNI). ScMTNI и его сопутствующие инструменты анализа сетей предлагают комплексный пакет для определения специфичных для клеточных типов ГРС и изучения их динамики. Эта глава книги описывает инструмент scMTNI и демонстрирует его применение к существующему набору данных о многомодальной репрограммировании одиночных клеток для вывода специфичных для клеточных типов ГРС и выявления ключевых регуляторов переходов клеточной судьбы во время репрограммирования клеток.