AbICL: Обучение в контексте для ранжирования аффинности антител, специфичных к антигену

Генетические регуляторные сети (ГРС) описывают направленные отношения между регуляторами и целевыми генами, определяя шаблоны экспрессии генов специфично для клеточных типов. Технологии многократного омного секвенирования одиночных клеток, такие как секвенирование РНК одиночных клеток (scRNA-seq) и секвенирование для оценки доступности хроматина одиночной клетки (scATAC-seq), позволяют высокоточно измерять экспрессию генов и регуляцию, специфичные для клеточных типов, как никогда ранее. Тем не менее, инструменты для вывода специфичных для клеточных типов ГРС и моделирования их динамики по-прежнему остаются редкостью. Для содействия выводу и анализу специфичных для клеточных типов ГРС в контекстах, таких как клеточное развитие или прогрессирование заболеваний, где структура и динамика клеточных линий важны, мы разработали рамочные структуру многофункционального обучения, называемую выводом сетей на базе одиночных клеток (scMTNI). ScMTNI и его сопутствующие инструменты анализа сетей предлагают комплексный пакет для определения специфичных для клеточных типов ГРС и изучения их динамики. Эта глава книги описывает инструмент scMTNI и демонстрирует его применение к существующему набору данных о многомодальной репрограммировании одиночных клеток для вывода специфичных для клеточных типов ГРС и выявления ключевых регуляторов переходов клеточной судьбы во время репрограммирования клеток.

Механизмы реакций состоят из пошаговых последовательностей элементарных реакций, которые объясняют химические преобразования. Поэтому изучение логики механизмов имеет решающее значение для повышения фундаментального химического интеллекта больших языковых моделей (БЯМ). Пошаговое выведение механизмов реакций естественно соответствует парадигмам рассуждений БЯМ. Однако текущие химические БЯМ в первую очередь акцентируют внимание на грубых наименованиях реакций для предсказания продуктов и ретросинтеза, что часто приводит к физическим несоответствиям и галлюцинациям. В отличие от этого, специализированные небольшие генеративные модели для вывода механизмов, как правило, страдают от ограниченной способности к обобщению в различных химических пространствах. Чтобы преодолеть эти ограничения, мы создали новый обширный набор данных для рассуждения о механизмах реакций. Более того, мы разработали FukuyamaBench — сложный эталон, основанный на книге Фукуямы «Современные механизмы органических реакций», для строгой оценки производительности моделей в иерархическом рассуждении о механизмах. Наша дообученная модель Qwen3-30B-A3B достигает 8,3% точного совпадения путей в наборе FukuyamaBench Set~A, превосходя специализированную модель FlowER (5,1%), что демонстрирует, что обучение с учетом механизмов значительно улучшает химическое рассуждение в языковых моделях.

Статистическое обучение является важным для того, чтобы индивидуумы могли обнаруживать структуры в сенсорной среде, особенно во время общения через речь или музыку. Индивидуальные различия в способностях статистического обучения были предложены для объяснения различий в различных когнитивных функциях и их развитии, включая развивающиеся расстройства такие, как дислексия. В данном исследовании мы использовали иерархическую байесовскую модель статистического обучения (HBSL) для моделирования индивидуальных траекторий обучения, которые были зарегистрированы с помощью электроэнцефалограммы (ЭЭГ), в то время как взрослые с дислексией и без неё слушали структурированные тоновые последовательности. Хотя мы не обнаружили значительных различий между группами, наши результаты показали близкое соответствие между моделированием и реальными данными ЭЭГ, а новые последовательности, созданные на основе индивидуальных моделей, были очень похожи на оригинальную стимульную последовательность. Это предоставляет доказательство концепции для будущих исследований и предполагает, что модель HBSL точно отражала статистическую структуру последовательностей так же, как и человеческие слушатели.

Равулизумаб, ингибитор компонента 5 комплемента, был одобрен для лечения взрослых с положительным титром антител к аквапорину-4 (AQP4-Ab+) при расстройствах спектра невропатической оптики (NMOSD) на основании результатов основной лечебной стадии (PLP) исследования CHAMPION-NMOSD, многоцентрового, открытого, контролируемого плацебо клинического испытания III фазы. Здесь мы представляем окончательные результаты эффективности и безопасности CHAMPION-NMOSD (PLP и длительного наблюдения [LTE]). Взрослые пациенты с AQP4-Ab+ NMOSD получили назначение равулизумаба внутривенно, в начальной дозе, основанной на весе, в день 1, а затем в поддерживающей дозе в день 15 и каждые 8 недель впоследствии. После завершения PLP (до 2,5 лет) пациенты могли пройти в LTE. Первичной конечной точкой был срок до первого подтвержденного рецидива на испытании. Для внешнего сравнения использовалась группа плацебо клинического испытания III фазы экулизумаба PREVENT, поскольку наличие экулизумаба на момент начала CHAMPION-NMOSD не позволяло использовать одновременный контроль плацебо. Из 58 пациентов, прошедших исследование, 56 вошли и 55 завершили LTE. Общая медиана (диапазон) наблюдения составила 170,3 (11,0-243,0) недель, из которых 100,8 (53-137) недель приходятся на LTE. Ни один пациент, получавший равулизумаб, не имел подтвержденных рецидивов на испытании на протяжении PLP (84,0 пациентолет) и LTE (105,7 пациентолет); относительное снижение риска рецидива по сравнению с плацебо (n = 47) составило 98,9% (95% ДИ 91,8-100; < 0,0001). Побочные эффекты, возникающие на фоне лечения (TEAEs), и серьезные TEAEs были зарегистрированы соответственно у 94,8% и 27,6% пациентов во время PLP и LTE. Большинство TEAEs были 1 степени и не были связаны с равулизумабом. Один пациент прекратил прием равулизумаба из-за TEAEs. Два случая менингококковой инфекции произошли во время PLP; ни одного случая не было во время LTE. Один случай смерти от гипертонической болезни сердца (не связанной с равулизумабом) произошел во время LTE. Долгосрочное лечение равулизумабом (медиана наблюдения, >3 года) продолжало показывать значительное снижение риска рецидива у пациентов с AQP4-Ab+ NMOSD, а профиль безопасности соответствовал известному профилю безопасности равулизумаба. ClinicalTrials.gov, NCT04201262; EudraCT: 2019-003352-37. Подано 11 декабря 2019 года. Первый пациент зарегистрирован: 13 декабря 2019 года. clinicaltrials.gov/study/NCT04201262. Это исследование предоставляет доказательства класса III о том, что долгосрочное лечение равулизумабом, по сравнению с плацебо, снижает вероятность клинического рецидива у пациентов с AQP4-Ab+ NMOSD.

Миастения гравис, связанная с антителами к ли лопопротеиновому рецептору 4 (LRP4-Ab-позитивная MG), является редкой серологической подгруппой с слабо определенным клиническим фенотипом. В этом исследовании были проанализированы демографические данные, клинические характеристики, методы лечения и нагрузка болезнью у пациентов с LRP4-Ab-позитивной MG по сравнению с другими подгруппами, определяемыми по антителам. Пациенты из проспективного длительного немецкого регистра MG, у которых было проведено тестирование на наличие антител к LRP4, AChR и MuSK, были сгруппированы и проанализированы по симптомам, лечению и оценкам нагрузки болезнью (например, Шкала активностей повседневной жизни при миастении гравис [MG-ADL] и обновленная версия Шкалы качества жизни при миастении гравис на 15 пунктов [MG-Qol15r]). Среди 3,319 пациентов 1,432 (43.1%, медианный возраст 54 года, 57.4% женщин) прошли полное тестирование на антитела: 4.8% из них были LRP4-Ab-позитивными (2.4% - только LRP4-Ab-позитивные; 2.4% - LRP4/AChR-Ab-двойные позитивные), 63.6% - AChR-Ab-позитивные, 2.4% - MuSK-Ab-позитивные, 0.8% - MuSK/AChR-Ab-двойные позитивные, и 28.4% - тройные серонегативные. Пациенты, имеющие только LRP4-Ab, сообщили о высоком уровне симптомов, и все LRP4-Ab-позитивные пациенты показали высокие показатели эскалации (например, ритуксимаб) и спасательных терапий (например, IVIG). Модели линейных смешанных эффектов показали большую нагрузку болезнью у пациентов с только LRP4-Ab по сравнению со всеми другими подгруппами (например, по сравнению с AChR-Ab-позитивными: MG-ADL -2.5 балла [95% ДИ -3.9 до -1.2]; MG-Qol15r -8.4 [95% ДИ -13.3 до -3.4]). Напротив, пациенты с LRP4/AChR-Ab-двойным позитивом показали нагрузку и схемы лечения, сопоставимые с другими подгруппами. LRP4-Ab-позитивная MG представляет собой отдельный фенотип, характеризующийся высокой нагрузкой болезнью и потребностью в лечении. В отличие от этого, фенотипы LRP4/AChR-Ab-двойной позитивной MG более тесно соотносятся с другими подгруппами MG. Немецкий регистрационный центр клинических испытаний (drks.de), DRKS00024099, первый пациент зарегистрирован: 4 февраля 2019 года.

Продуктивность антител и качество гликозилирования в культурах CHO возникают из динамически меняющейся метаболической среды, однако модели часто работают в изоляции или на одном уровне. В данной работе мы представляем мультимасштабную механистическую модель, связывающую молекулярный, клеточный и процессный уровни, для предсказания того, как входные параметры формируют траектории биопроцессов. Основой модели является кинетическая модель на уровне одной клетки, которая связывает метаболические и гликозилирующие сети, управляющие выходом и критическими качественными характеристиками (CQA). Стохастическая модель одной клетки описывает зависящие от окружающей среды переходы между ростом, производством и упадком, учитывая гетерогенность популяции. Мы также вводим накопительное изменение скорости поглощения кислорода, интегрируя общее метаболическое изменение со временем, как компактный биомаркер для предсказания метаболических изменений. В отличие от подходов, основанных на среднем по популяции, модель передает метаболические состояния с разрешением на уровень клеток (включая pH Гольджи, регулируемое аммиаком, доступность нуклеотидных сахаров, марганцевые кофакторы и скорость синтеза) в процесс гликозилирования. Модель была оценена на культурах CHO-K1, производящих VRC01 IgG1 при целевом стрессе от аммиака, в условиях контроля и с использованием стратегии пирамидальной подачи с более строгим контролем. Она точно предсказывает траектории плотности клеток, метаболитов, продуктивности и гликозилирования, включая увеличение G0F и снижение галактилирования при стрессе от аммиака, и количественно оценивает, как метаболическая гетерогенность влияет на изменчивость продуктивности и CQA. Эта работа предоставляет единое основание для предсказательной биопроизводства и продвинутого управления процессами.