Разработка и характеристика полимерных микрокапсул, активируемых ультразвуком, для целевой химиотерапии

Механические сигналы, варьирующие от механических свойств матрицы до динамических механических нагрузок, могут передаваться через структурные белки и молекулы сигнализации в ядро, что приводит к реорганизации ядерной архитектуры и изменению доступности хроматина. Эта механическая регуляция играет важную роль в регенерации тканей и развитии заболеваний. Для более глубокого понимания механической регуляции организации хроматина необходимо разработать технологии, способные применять механические воздействия и характеризовать изменения в ядерной структуре и организации хроматина. В настоящем обзоре мы рассматриваем многопрофильные технологии и инструменты, которые позволяют осуществлять механическое воздействие на ядро и характеризовать ответные реакции ядер и хроматина. Мы подчеркиваем, как такие воздействия, как топография матрицы, ограничение, жесткость, вязкоупругость и динамическая нагрузка, могут использоваться для передачи механических сигналов клеткам. Мы также обсуждаем, как техники визуализации, платформы секвенирования и вычислительные подходы могут быть интегрированы для характеристики ядерной архитектуры и организации хроматина в ответ на эти механические воздействия.

Фон. Рак яичников (РЯ) демонстрирует значительную гетерогенность в ответе на платиновые химиопрепараты, что приводит к переменным клиническим результатам и частым рецидивам. Текущие биомаркеры, такие как концентрация CA-125 в сыворотке и статус мутации BRCA, неполностью предсказывают терапевтический ответ. Мы исследовали, могут ли органы, полученные от пациентов (ОПП), функционально стратифицировать чувствительность к химиотерапии и лучше отражать клиническое поведение, специфичное для пациента. Методы. В исследование были включены двадцать пациентов с РЯ, проходивших лечение в период с января 2024 года по май 2026 года, из которых были успешно установлены четырнадцать линий ОПП. Восемь ОПП с надежным расширением при низком проходе и всеобъемлющим длительным наблюдением подверглись функциональному профилированию по отношению к карбоплатину, паклитакселу, олапарибу и доксорубицину. Ответы на препараты оценивались с использованием полумаксимальной ингибирующей концентрации (IC50) и интегральной площади под кривой (AUC) и объединялись с радиологическим ответом, кинетикой CA-125 в сыворотке, статусом BRCA и беспрерывной выживаемостью (PFS). Результаты. Клинические исходы значительно варьировались, несмотря на схожие режимы лечения с платиной и таксанами. Хотя снижение CA-125 после лечения было связано с увеличением PFS, ни кинетика CA-125, ни статус мутации BRCA последовательно не предсказали терапевтический ответ. Функциональная стратификация, основанная на ОПП, разделила опухоли на четыре клинически значимых фенотипа ответа на платину и таксаны: двуочаговая чувствительность, чувствительность к платине/резистентность к таксану, резистентность к платине/чувствительность к таксану и двуочаговая резистентность. Эти функциональные категории близко отражали радиологический ответ, нормализацию CA-125 и паттерны прогрессирования заболевания. ОПП с низкими значениями IC50 и AUC были связаны с стойкой клинической выгодой, в то время как резистентные ОПП коррелировали с постоянным заболеванием и ранним рецидивом. Выводы. Функциональная стратификация, основанная на ОПП, фиксирует клинически значимую терапевтическую гетерогенность в РЯ и дополняет традиционные биомаркеры, напрямую измеряя чувствительность опухоли к препарату. Перспективная интеграция тестирования ОПП может способствовать выбору терапии, специфичной для пациента, и поддерживать подходы функциональной прецизионной онкологии при раке яичников.

Эффективная доставка молекулярных терапий в центральную нервную систему (ЦНС) остается основной преградой для лечения невропатических заболеваний, таких как болезнь Ниманна-Пика типа C (NPC). Открытие гематоэнцефалического барьера с помощью сфокусированного ультразвука стало неинвазивной стратегией для повышения доставки систематически вводимых терапевтических препаратов. В данном исследовании мы оценили, может ли данная методика способствовать доставке модифицированной мРНК, упакованной в липидные наночастицы, в мозжечок в модели мышей с NPC. Пилотное исследование на диких мышах продемонстрировало успешное открытие гематоэнцефалического барьера, осуществляемое с помощью сфокусированного ультразвука, доставку мРНК GFP, упакованной в липидные наночастицы, и последующее экспрессирование белка в мозжечке. Затем мы провели контролируемое исследование на мышах с NPC, сравнивая доставку LNP-GFP и LNP-NPC modRNA с использованием внутривенного введения с методикой и без нее. Открытие гематоэнцефалического барьера было подтверждено с помощью контрастной МРТ у животных, прошедших обработку. Количественная ПЦР показала наличие мРНК GFP в мозжечке после применения методики, в то время как мРНК NPC была минимальной или не обнаруженной во всех группах. Тем не менее, экспрессия белков GFP или NPC1 не была обнаружена в мозжечке с помощью вестерн-блота в любой экспериментальной группе. В соответствии с этим, никаких терапевтических эффектов на выживаемость клеток Пуркинье не было наблюдено. Эти результаты демонстрируют, что, хотя данная методика надежно вызывает открытие гематоэнцефалического барьера и может облегчать ограниченную доставку мРНК, упакованной в липидные наночастицы, в мозг, это не приводит к обнаруживаемой экспрессии белков или терапевтическому эффекту в модели NPC при испытанных условиях. Это несоответствие между успешной доставкой у диких мышей и отсутствием эффективности у больных животных указывает на потенциально важные биологические и/или зависимые от формулы барьеры, которые необходимо преодолеть для обеспечения эффективной доставки липидных наночастиц с мРНК терапиями в ЦНС.

Меккелевский дивертикул (МД), не выявляемый сцинтиграфией, представляет собой диагностическую проблему у детей, особенно когда подлежащая патология различается между случаями. Сцинтиграфия с технецием-99m-метоксипропиленгликолем широко используется для диагностики; тем не менее, возможны ложноположительные результаты, когда экто́пическая желудочная слизистая отсутствует или когда дивертикул инвертирован. Мы сообщаем о двух детских случаях с контрастными меккелевскими дивертикулами, не выявляемыми сцинтиграфией, в которых кишечный ультразвук (КУЗ) показал целевые поражения, а двойная баллонная энтероскопия (ДБЭ) позволила провести прямую диагностику и предоперационную локализацию. Первый случай — 13-летний мальчик с рецидивирующей abdominal болью и гемато́хезией. КУЗ выявил локализованное утолщение стенки подвздошной кишки с гиперэхогенной полиповидной образованием, и трансанальная ДБЭ определила педункулированную язвенную массу примерно в 80 см проксимальнее илеоцекального клапана. Хирургическая патология подтвердила инвертированный МД с экто́пической желудочной слизистой. Второй случай — 11-летняя девочка с рецидивирующей abdominal болью, изначально леченной как илеит. КУЗ показал локализованное утолщение стенки подвздошной кишки с увеличенной васкуляризацией и слепым трубчатым образованием, а ДБЭ показала двойной просвет, состоящий из истинного илеального просвета и слепого дивертикуллярного просвета. Патология подтвердила МД без экто́пической слизистой. ДБЭ позволила провести прямую диагностику и предоперационную маркировку без осложнений в обоих случаях. Эти случаи предполагают, что КУЗ может помочь в идентификации целевых поражений, а ДБЭ полезна для окончательной диагностики и предоперационной локализации у детей с подозрением на МД, несмотря на отрицательную сцинтиграфию.

С учетом достижений в предоперационной химиотерапии и комплексном геномном профилировании, тонкоигольная биопсия под контролем эндоскопического ультразвука (EUS-FNB) стала жизненно важной для диагностики опухолей поджелудочной железы и поражений перидигестивного тракта. Однако существующие данные о производительности игл нового поколения и упрощенных методах оценки образцов остаются ограниченными. В этом исследовании ретроспективно оценивалась диагностическая способность и частота неблагоприятных событий (AE) у пациентов, прошедших процедуру с использованием иглы нового поколения для получения биопсийных образцов твёрдых опухолей поджелудочной железы, подкожных образований и других поражений. Мы проанализировали данные 1232 последовательных пациентов, которые прошли EUS-FNB с августа 2016 года по ноябрь 2023 года в одном медицинском центре. Обработка образцов проводилась с использованием метода упрощенной макроскопической оценки на месте (S-MOSE), который не требует дополнительных патоморфологических тестов, таких как быстрая оценка на месте или цитология. Общая диагностическая точность с использованием S-MOSE составила 93,7%. В частности, диагностическая точность для рака поджелудочной железы составила 95,8%. Частота AE составила 1,1% (14/1232), включая панкреатит (шесть случаев), кровотечения (пять случаев), гематомы (два случая) и панкреатические свищи (один случай). Частота диагностических процедур с первой пункцией составила 83,6%, которая увеличилась до 92,5% после второй пункции, при этом прирост составил всего 1,2% после третьей пункции. Мультифакторный анализ выявил меньший размер поражения и доброкачественную патологию как факторы, связанные с более низкой диагностической точностью; наоборот, злокачественная патология была связана с более высокой диагностической точностью (отношение шансов 1,895, p = 0,011). EUS-FNB с S-MOSE, обычно требующая до двух пункций, обеспечивает эффективную и точную гистопатологическую диагностику при различных поражениях, минимизируя при этом нагрузку от процедуры.

Это исследование было направлено на систематическую характеристику ландшафта геномных изменений генов семейства фосфатидилинозитол-4-киназы (PI4K) и фосфатидилинозитолфосфаткиназы (PIPK) в солидных опухолях, оценку корреляции этих изменений с клиническими исходами у пациентов и иммунным микроокружением опухолей, а также исследование их потенциала в качестве новых биомаркеров или терапевтических мишеней. Проведен ретроспективный анализ данных секвенирования всего экзома из когорты из 2144 китайских пациентов с 18 типами солидных опухолей. Геномные и транскриптомные данные из проекта TCGA по паноонкологии были интегрированы для проведения анализа выживаемости, коррелируя геномные изменения, уровни экспрессии генов и общую выживаемость пациентов. Также была оценена связь между этими генетическими изменениями и мутационной нагрузкой опухоли (TMB), нестабильностью микросателлитов (MSI) и уровнями опухолеинфильтрующих иммунных клеток. Мы идентифицировали изменения PI4K/PIPK у 10,5% из 2144 пациентов, при этом амплификация PIP4K2C достигала 48%. Хотя амплификация и избыточная экспрессия PI4K2B постоянно ассоциированы с плохим прогнозом при колоректальном раке (COAD), эффект в рамках семьи оказался весьма гетерогенным среди различных видов рака. Изменения значительно коррелировали с более высокой мутационной нагрузкой и MSI-Н, а многомерный анализ показал ткане-специфические имунные ландшафты, подчеркивая потенциал этой семьи для стратификации рисков и иммунотерапии. Это исследование предоставляет первую систематическую картину геномных изменений семейств PI4K и PIPK на уровне паноонкологии среди китайского населения. Оно идентифицирует PI4K2B как прогностический биомаркер, связанный с амплификацией, при колоректальном раке, с потенциальной клинической ценностью аналогичной HER2. Эти результаты подчеркивают значительные роли этих киназ в раке и предлагают новые идеи для будущих стратегий прецизионной онкологии.