Ядерная механотрансдукция: инструменты для механического воздействия и характеристики хроматина.

Профилактическое использование антибиотиков у матерей во время родов (IAP) и использование антибиотиков после родов становятся всё более распространёнными и связываются с изменениями роста и иммунного развития потомства. Тем не менее, механизмы, лежащие в основе этих эффектов, особенно те, которые возникают в результате косвенного воздействия антибиотиков в раннем возрасте, остаются плохо понятными. В данном исследовании с использованием преклинической модели на мышах мы изучили влияние применения ампициллина матерями до и после родов на материнский фекальный микробиом и метаболом. Лечение ампициллином привело к значительному уменьшению видов бактерий, принадлежащих к семейству, в том числе и, сопутствуя обогащению видов и в зависимости от когорты. Эти микробные изменения совпали с существенной и воспроизводимой метаболической перестройкой, включая увеличение фекальных ацилкартинок и изменения в профиле желчных кислот. Особо стоит отметить, что мы идентифицировали две ранее не охарактеризованные тригидроксилированные желчные кислоты, соединённые с гексозой, которые мы аннотировали как холевую кислоту-галакто́зу и таурохолевую кислоту-галакто́зу и синтезировали. Эти метаболиты последовательно ассоциировались с воздействием антибиотиков в общедоступных репозиториях метаболомики. Наконец, изменения в материнском фекальном микробиоме и метаболоме были связаны с увеличением набора массы у потомства, что указывает на потенциальные пути, по которым материнское воздействие антибиотиков может влиять на ранние исходы развития. Эти данные подчеркивают микробные и метаболические сигнатуры, связанные с перинатальным использованием антибиотиков, и подчеркивают необходимость балансировки контроля инфекций с учётом долгосрочного здоровья младенцев.

Мелиоидоз, вызванный Burkholderia pseudomallei, является эндемичным инфекционным заболеванием с высокой летальностью в тропических и субтропических регионах. В Китае недостаточно обширных эпидемиологических данных, в то время как комплексные данные с интеграцией геномной эпидемиологии встречаются редко во всем мире. В данном исследовании был проведен ретроспективный анализ 554 случаев мелиоидоза с подтвержденной культурой в Южном Китае с 2003 по 2022 год. Были проанализированы геномные характеристики и их связь с антимикробной чувствительностью и клиническими характеристиками с помощью секвенирования всего генома. Филогении на основе SNP основного генома были построены из выровненных данных с маской рекомбинации и сравнены с 3573 общественно доступными глобальными геномами для определения их популяционной структуры и филогеографических паттернов. Мелиоидоз в основном поражал мужчин (86,8%, 481/554) и людей в возрасте от 45 до 64 лет (57,7%). Бактериемия (OR=5,91, <0,001), сахарный диабет (OR=2,27, =0,008) и легочная инфекция (OR=2,26, =0,005) были определены как факторы риска для летальности. Тестирование антимикробной чувствительности показало высокую чувствительность к имипенему (100%) и цефтазидиму (99,6%). Анализ пангенома подтвердил хромосомную функциональную разделенность двучастного генома, а геномное исследование ассоциаций выявило высоконадежные генетические маркеры (OR >3 или <0,33), существенно связанные с летальностью и бактериемией. Более того, глобальный филогеномный анализ выявил 10 эволюционных кластеров; изоляты из Китая были значительно обогащены в Кластере 1, который образует клад, общую с тайскими штаммами, и были филогенетически отличны от Кластера 5, в который в основном входили австралийские изоляты. В заключение, данное крупномасштабное геномное и клиническое исследование предоставляет самый полный обзор мелиоидоза в Южном Китае. Геномный анализ подчеркнул значительное региональное и глобальное генетическое разнообразие и филогеографическую структуру, подчеркивая важность продолжения геномного мониторинга.

Острые вирусные респираторные инфекции (ОВРИ) являются одной из основных причин госпитализации и смертности во всем мире, однако рандомизированные клинические испытания в этой области сталкиваются с серьезными трудностями в выборе эффективных и клинически значимых первичных конечных точек. Смертность часто слишком редка, чтобы служить осуществимой первичной конечной точкой. Было предложено несколько альтернативных подходов, включая.ordinal шкалы, конечные точки «время до события», составные исходы на основе выздоровления и продольныеOrdinal модели. Однако их сравнительные операционные характеристики в условиях реалистичных курсов ОВРИ пока недостаточно изучены. Мы описываем симуляционное исследование для сравнения уровня I ошибки и мощности широко используемых и недавно предложенных конечных точек и стратегий анализа для двухгрупповых рандомизированных испытаний среди госпитализированных участников с ОВРИ. Данные будут генерироваться по нескольким механизмам, направленным на имитацию правдоподобных траекторий участников, включая латентный процесс Брауна, процесс первого порядка ординальной марки, латентный процесс повторных событий с ослаблением и повторную выборку индивидуальных данных участников из испытания ACTT-2. Смоделированные результаты будут использовать ординальные шкалы тяжести с 4-, 6- и 8 уровнями и будут отражать популяции умеренно и тяжело больных, сроки наблюдения в 28 или 60 дней, различные эффекты лечения и размеры выборки. Сравниваемые методы включают модели перехода ординальных состояний Маркова, модели пропорциональных шансов в фиксированную точку времени, анализы по шкале дней до выздоровления, модели Кокса для конечных точек «время до события», логистическую регрессию для бинарных конечных точек, обобщенные парные сравнения для иерархических составных исходов и t-тесты для дней жизни и выписки из больницы. Это исследование предоставит систематическое сравнение определений конечных точек и методов анализа для испытаний на ОВРИ при клинически обоснованных механизмах генерации данных. Результаты направлены на информирование выбора осуществимых, интерпретируемых и статистически эффективных стратегий первичного анализа для будущих клинических испытаний при вирусных респираторных заболеваниях.

Птеригиум – это распространенное заболевание поверхности глаза с многофакторной этиологией, включающей воздействие окружающей среды и дисрегуляцию иммунной системы. Интерлейкин-12 (IL-12) – ключевой иммуно-модулирующий цитокин, связанный с воспалительными и опухолевыми процессами, однако его генетический вклад в птеригиум остается неясным. Цель данного исследования заключалась в оценке ассоциации между полиморфизмами и предрасположенностью к птеригиуму. Было проведеноHospital-based case-control study, включающее 160 пациентов с птеригиумом и 320 контрольных лиц, сопоставленных по возрасту и полу. Генотипирование полиморфизмов rs568408 и rs2243115 выполнялось с использованием методов полиморфизма длины ограничивающих фрагментов. Оба полиморфизма находились в равновесии Харди-Уайнберга среди контролей (=0.2165 и =0.5533). Не было выявлено значительных различий в распределении генотипов между случаями и контролями для rs568408 (по тренду =0.5727) или rs2243115 (по тренду =0.5471). Генотипы rs568408 AG и AA показали незначительные ассоциации с риском птеригиума (ОР=1.14, 95% ДИ=0.72-1.78, =0.6603; ОР=1.63, 95% ДИ=0.59-4.49, =0.4950). Аналогично, аллельные анализы не выявили значительных ассоциаций (для rs568408, ОР=1.21, 95% ДИ=0.84-1.76, =0.3527; для rs2243115, ОР=1.27, 95% ДИ=0.81-2.01, =0.3581). Несмотря на опухолевые и воспалительные характеристики птеригиума, полиморфизмы не были значительно связаны с предрасположенностью к заболеванию. Тем не менее, IL-12-опосредованные иммунные пути могут все же способствовать патогенезу заболевания через функциональную регуляцию, а не через генетическую вариацию. Необходимо проведение дальнейших исследованиях большого масштаба и механистических исследований.

Мирцен является высокоценным монетерпеном, широко применяемым в парфюмерной, пищевой и сельскохозяйственной отраслях, однако его эффективное микробное производство остаётся сложной задачей из-за конкуренции путей и ограниченного метаболического потока. Компартментация предлагает уникальную стратегию для пространственной организации гетерологических метаболических путей, что позволяет улучшить эффективность путей благодаря физическому отделению от конкурирующего цитозольного метаболизма. В этом исследовании мы разработали клеточное ядро как синтетическую метаболическую компартмент для биосинтеза мирцена. Скрининг синтаз мирцена выявил два высокоактивных фермента, которые эффективно функционируют в дрожжах. Производство мирцена было обнаружено только в том случае, если синтаза мирцена и синтаза GPP mERG20p, сконструированная нами, были со-localized в ядре, тогда как цитозольная экспрессия не позволила достичь детектируемого уровня мирцена при их коэкспрессии. Реконструкция полного пути мевалоната (MVA) в ядре еще больше увеличила титры мирцена. Путем выявления и оптимизации ограничивающих по скорости шагов мы существенно увеличили метаболический поток к мирцену, достигнув конечного титра в 23.4 мг в ферментации в шейкерах. Эта работа демонстрирует осуществимость перепрофилирования ядра дрожжей для эффективного биосинтеза мирцена и предоставляет новую стратегию для дальнейшего улучшения микробного производства мирцена.

Это исследование было направлено на систематическую характеристику ландшафта геномных изменений генов семейства фосфатидилинозитол-4-киназы (PI4K) и фосфатидилинозитолфосфаткиназы (PIPK) в солидных опухолях, оценку корреляции этих изменений с клиническими исходами у пациентов и иммунным микроокружением опухолей, а также исследование их потенциала в качестве новых биомаркеров или терапевтических мишеней. Проведен ретроспективный анализ данных секвенирования всего экзома из когорты из 2144 китайских пациентов с 18 типами солидных опухолей. Геномные и транскриптомные данные из проекта TCGA по паноонкологии были интегрированы для проведения анализа выживаемости, коррелируя геномные изменения, уровни экспрессии генов и общую выживаемость пациентов. Также была оценена связь между этими генетическими изменениями и мутационной нагрузкой опухоли (TMB), нестабильностью микросателлитов (MSI) и уровнями опухолеинфильтрующих иммунных клеток. Мы идентифицировали изменения PI4K/PIPK у 10,5% из 2144 пациентов, при этом амплификация PIP4K2C достигала 48%. Хотя амплификация и избыточная экспрессия PI4K2B постоянно ассоциированы с плохим прогнозом при колоректальном раке (COAD), эффект в рамках семьи оказался весьма гетерогенным среди различных видов рака. Изменения значительно коррелировали с более высокой мутационной нагрузкой и MSI-Н, а многомерный анализ показал ткане-специфические имунные ландшафты, подчеркивая потенциал этой семьи для стратификации рисков и иммунотерапии. Это исследование предоставляет первую систематическую картину геномных изменений семейств PI4K и PIPK на уровне паноонкологии среди китайского населения. Оно идентифицирует PI4K2B как прогностический биомаркер, связанный с амплификацией, при колоректальном раке, с потенциальной клинической ценностью аналогичной HER2. Эти результаты подчеркивают значительные роли этих киназ в раке и предлагают новые идеи для будущих стратегий прецизионной онкологии.