Дальнодействующее ингибирование динамики холинергической сети в стриатуме.

Обнаружение падений имеет важное значение для ухода за пожилыми людьми и интеллектуального наблюдения; однако существующие подходы на основе компьютерного зрения в основном рассматривают его как классификацию статической позы или сопоставление дискретных временных шаблонов, в корне упуская нестабильную динамику человеческой опорной системы. В данной статье предлагается основанная на физике структура для обнаружения падений, которая трактует падение как событие утраты устойчивости в связанной динамической системе. Мы вводим новую архитектуру двойной LTC, состоящую из подсистемы центра масс (CoM) и подсистемы базы поддержки (BoS), обе реализованы как нейронные сети с жидкими временными константами (LTC), которые непрерывно моделируют эволюцию инерциальной траектории и адаптацию к контакту с землёй с помощью адаптивных временных констант. Физическая интерпретируемость движения при падении. Обучаемый модуль связывания имитирует физическое взаимодействие между двумя подсистемами, в то время как классификатор стабильности Manifold работает в объединённом латентном пространстве для обнаружения пересечения границы через метрики стабильности, вдохновлённые методом Ляпунова. Дополнительное проецирование контрфактической траектории и оценка времени до столкновения (TTC) дальше позволяют оценить необратимость и осуществить раннее предупреждение. Архитектура разработана для поддержки парадигмы предсказания с тремя состояниями (Нормально, Падает, Упал); в этом предварительном исследовании мы проверяем основную способность различения стабильности на датасете из двух классов (Нормально против Падает), оставляя полную трехстадийную временную трансформацию для будущей работы. В отличие от традиционных конвейеров CNN-RNN, предлагаемая формулировка кодирует механическую инерцию непрерывного времени, что позволяет создать сеть с менее чем 50 тыс. параметров, способную выполнять вывод в реальном времени на устройствах с ограниченными ресурсами. Обширные эксперименты демонстрируют конкурентоспособную точность с превосходной физической интерпретируемостью, подтверждая её эффективность для визуального обнаружения падений при низких вычислительных затратах.

Филоразнообразие (PD) является фундаментальной мерой биологического разнообразия, изначально определенной для филогенетических деревьев и широко используемой в охране природы. Филогенетические деревья часто обобщаются на направленные ациклические графы, называемые филогенетическими сетями. В связи с этим требуется соответствующее обобщение PD. Естественным обобщением для взвешенных по рёдам филогенетических сетей является мера всех путей, где разнообразие множества S видов (таксонов) определяется как общая масса всех рёбер, которые лежат на пути от корня к хотя бы одному виду из S. Хотя максимизация PD на деревьях может быть решена за полиномиальное время, соответствующая задача для сетей является NP-трудной и трудной для аппроксимации. Мы проводим систематическое исследование параметризованной сложности проблемы Max-All-Paths-PD (MapPD). Мы устанавливаем W[2]-трудность, когда задача параметризована количеством видов, включённых в решение, и W[1]-трудность для количества видов, исключённых из решения. С положительной стороны, мы показываем, что проблема является фиксированно-параметрически разрешимой в зависимости от порога разнообразия и допустимой потери разнообразия. Мы дополнительно анализируем, как близость сети к дереву влияет на алгоритмическое поведение, и представляем алгоритмы с фиксированным параметром с одноэкспоненциальной сложностью, учитывающие количество ретруксаций и ширину дерева основного графа. Наконец, мы представляем полиномиальную ядровизацию для MapPD относительно количества рёбер ретруксации.

Многие биологические процессы управляются сложными динамическими механизмами, которые остаются недостаточно понятными, несмотря на растущий объем экспериментальных данных. Нейронные сети, учитывающие биологические аспекты (BINNs), стремятся решить эту проблему, внедряя механистические дифференциальные уравнения в обучение нейронной сети, что позволяет восстанавливать интерпретируемые конститутивные операторы непосредственно из разреженных и зашумленных наблюдений. Однако надежное восстановление операторов чувствительно к архитектуре сети, стратегии оптимизации и информативности данных. В настоящей работе мы представляем систематическое эмпирическое исследование того, как эти факторы влияют на механистическую интерпретацию с использованием BINNs, примененных к каноническим моделям одномерного адекватно-диффузионно-реакционного уравнения вpartial differential equations. В рамках набора контрольных задач мы исследуем, как выразительность сети, скорость обучения, вес потерь и размер пакета влияют на поведение оптимизации и восстановление операторов. Мы показываем, что успешная механистическая интерпретация зависит от баланса competing objectives, а не от максимизации какого-либо единственного аспекта модели или оптимизации. Умеренно выразительные архитектуры превосходят чрезмерно сложные нейронные сети, промежуточные скорости обучения улучшают стабильность оптимизации, сбалансированные данные и потери PDE являются необходимыми для точного восстановления операторов, а промежуточные размеры пакетов обеспечивают наилучший компромисс между вычислительной эффективностью и воспроизводимостью. Мы также определяем практические диагностические методы для распознавания распространенных способов отказа, включая переобучение, нестабильную оптимизацию и плохое механистическое восстановление, когда истинные данные недоступны. Все эти результаты предоставляют обоснованные рекомендации для применения BINNs в качестве надежных инструментов для открытия биологических моделей.

Несмотря на увеличение масштаба и разрешения, многие биологические измерения остаются разрушительными, раскрывая лишь пространственную информацию, а не динамику, которую они кодируют. Совмещая гибкие представления с механистическими ограничениями, физически обоснованное машинное обучение предлагает многообещающий путь для вывода этих динамик из статических снимков. Исходя из субклеточной визуализации экспрессии генов, мы задаемся вопросом, когда статический пространственный паттерн молекул может идентифицировать пространственно изменяющуюся диффузию, создание, разрушение и обмен на границе, и как различные схемы вывода выполняют эту задачу. Структурный анализ идентифицируемости показывает, что распределенные источники не могут быть идентифицированы, тогда как точечный источник, такой как место транскрипции, может восстановить идентифицируемость. Эти ограничения дополнительно формируются, казалось бы, безобидными выборами моделей: граничные условия, пространственная регулярность базовой динамики и даже конвенция стохастического исчисления. Затем мы адаптируем несколько схем, основанных на физических принципах, отличающихся тем, как они представляют решение и учитывают управляющие уравнения, и демонстрируем эффективный вывод из одного снимка. Таким образом, подходы, основанные на физических принципах, могут восстановить пространственные гетерогенности биологических динамик из статических данных, но их использование должно сопровождаться и направляться тщательным анализом идентифицируемости для значительной интерпретации результатов.

Прогрессирование рака простаты к запущенной стадии сопровождается значительной перестройкой метаболизма, но механизмы, регулирующие этот процесс, остаются неполно определенными. В этой работе мы показали, что метилтрансфераза рРНК METTL5 постепенно повышалась в ходе прогрессирования рака простаты и была ассоциирована с низкой выживаемостью пациентов. Механистически, METTL5 катализирует модификацию N6-метиладенозина (m6A) в A1832 18S рРНК, что усиливает общий трансляционный выход и способствует пролиферации клеток рака простаты в vitro и росту опухоли в vivo. Интегративные транскриптомные и протеомные анализы дополнительно показали, что зависимая от METTL5 модификация рРНК предпочитала увеличение трансляции мРНК, содержащих мотив GCACGN(2-4)CC в их 5' некодирующих регионах. Среди этих мишеней транскрипционный фактор IRF7 был избирательно повышен и непосредственно индуцировал транскрипцию DNA2. DNA2, митохондриальная нуклеаза, необходимая для поддержания митохондриальной ДНК, сохраняет способность окислительного фосфорилирования в клетках рака простаты. Нарушение оси METTL5/IRF7/DNA2 привело к митохондриальной дисфункции, увеличению реактивных форм кислорода и компенсаторной митофагии, в конечном итоге подавляя рост опухоли. Примечательно, что ни выражение IRF7, ни METTL5 не спасали от дефектов роста, вызванных истощением DNA2, что поддерживает иерархическую организацию этого пути с DNA2 как необходимым нижним эффектором. Наконец, терапевтическое ингибирование METTL5 с использованием заблокированных нуклеиновых кислот значительно подавило рост рака простаты in vivo без явной системной токсичности, подчеркивая трансляционный потенциал. В целом, наши результаты раскрывают незамеченный механизм, связывающий модификацию рРНК с митохондриальным гомеостазом через избирательный трансляционный контроль, предоставляя новые идеи о метаболической регуляции и выявляя уязвимости, которые можно использовать в лечении запущенного рака простаты.

Какое значение имеет биологическая проводка для нейронных вычислений? Поведенческие эксперименты могут проверить правильность выводов модели, но они не могут определить, являются ли ее внутренние представления биологически верными. Брунтон и др. (2026) сделали это конкретным: коннектом червя C. elegans, обученный с помощью глубокого обучения с подкреплением, генерирует реалистичную походку мухи Drosophila, однако модель не имеет биологического смысла, так как достоверность поведения может быть достигнута без биологической достоверности. Нам нужен метрический показатель на уровне популяции, который отличал бы настоящую биологическую проводку от произвольной, не требуя поведенческого декодера. Мы предлагаем представительную геометрию как такой метрический показатель. Представительная геометрия — это структура парных расстояний между ответами популяции на различные стимулы — отражает, как нейронная цепь организует свое представительное пространство независимо от того, какое поведение она вызывает. Мы применяем анализ представительной схожести (RSA) и центрированное выравнивание ядер (CKA) к ансамблю зрительной системы Drosophila melanogaster Flyvis (Лаппалаинен и др. (2024)): 50 сетей, архитектура которых фиксирована на коннектоме Flyvis (восстановленном на основе частичных источников электронной микроскопии), в сравнении с ограниченными по стабильности случайными базelines (перетасовка весов, сохраняющая знак, выборка отклонений для динамической стабильности, n = 50). Сети, ограниченные коннектомом, создают гладкую круговую геометрию направления, которую случайные сети не могут воспроизвести: RSA Спирмен r = 0.686 (p < 0.0001) для стимулов на границе ON и r = 0.846 (p < 0.0001) для стимулов ON+OFF границы, что подтверждается CKA (p < 0.05 в обоих экспериментах). Геометрия также отслеживает биологическую настройку направления T4/T5, зарегистрированную у живых мух (Майсак и др. 2013): геометрия, ограниченная коннектомом, значительно лучше соответствует биологии, чем случайная геометрия (r = 0.930 против r = 0.603, разрыв {triangleup}r = 0.327, p < 0.0001). В пределах каждой полярности стимула путь ON кодирует направление с более сильным геометрическим разделением, чем путь OFF ({triangleup}r = 0.138, 95% CI [0.091, 0.236]); мы сообщаем об этом как о свойстве представлений ансамблей модели, а не как об установленной биологической разнице: Майсак и др. (2013) находят T4 и T5 функционально эквивалентными, кроме полярности контраста. Чтобы устранить смещение в обучении, мы сравнили незатренированные сети с перетасованными базелинами: предшествующий коннектом формирует геометрию направления на уровне ансамбля до любой тренировки задачи (r = 0.260, p = 0.041 и r = 0.215, p = 0.048; оба предельные, не откорректированные), что предполагает, что проводка кодирует геометрический предшественник, который обучение усиливает. Эти результаты устанавливают представительную геометрию как кандидата на метрическую меру достоверности, которая позволяет различать биологическую и произвольную проводку, используя только ответы популяции на структурированный набор стимулов, и указывает на практический путь к метрическим мерам достоверности для эмуляций на уровне коннектома, приближающихся к коре млекопитающих.