Сравнительные иммунотерапевтические стратегии при запущенной меланоме: систематический обзор и байесовский мета-анализ терапий с опухолеинфильтрирующими лимфоцитами и инженерными вирусными векторами

Терапия лимфоцитами, инфильтрирующими опухоль (TIL), которая включает в себя извлечение, расширение и реинфузию иммунных клеток для нацеливания на раковые клетки, показала обнадеживающие результаты в лечении меланомы, но требует оптимизации для более широкой эффективности. Успех терапии TIL зависит от распознавания опухолево-связанных антигенов, однако реактивные к неоантигенам T-клетки часто бывают редкими и утомленными при менее иммуногенных злокачественных опухолях. Изоляция T-клеток, обогащенных реактивностью к неоантигенам, перед расширением и реинфузией может улучшить показатели ответа. С этой целью наша фирменная технология платформы специфических неоантигеновых пептидов (SNAP™) улучшает точность предсказания и валидации неоантигенов, сочетая продвинутое вычислительное моделирование и PepSeq, высокопроизводительный скрининг физической атрибуции предполагаемых неоантигенов на основе их сродства к специфическим для пациента HLA-классу II протеинам. Этот подход позволяет обучать и обогащать TIL (SNAP-TIL) персонализированными, заранее определенными, высокоиммуногенными неоантигенами перед расширением. С использованием платформы SNAP мы последовательно достигали в среднем продукта SNAP-TIL, состоящего на 96% из клеток CD3+, с смесью 75% эффекторных и 23% центральных клеток памяти. SNAP-TIL проявляли большую эффективность и селективность при иммунной инфильтрации по сравнению с TIL, которые были расширены только с использованием протокола быстрого расширения с моделями. SNAP-TIL также реагировали на высоко- и плохо иммуногенные опухоли, продемонстрировав 70% и 50% ингибирования роста опухоли в моделях ксено­графтов, полученных от пациентов с меланомой и поджелудочной железой соответственно. Это исследование демонстрирует новое преимущество нашего подхода «Персонализированный канал неоантигенов», потенциально обеспечивая устойчивый противоопухолевый иммунный ответ для более широкого круга онкологических пациентов.

Исследования внешней валидации имеют конечный размер выборки, что создает неопределенность относительно того, превышает ли чистая выгода (ЧВ) модели прогнозирования ЧВ базовых стратегий. Ожидаемая цена идеальной информации (ОПИ) quantifies последствия неопределенности. Текущие методы ОПИ фокусируются на одиночных исследованиях, игнорируя гетерогенность между центрами. Мы расширяем ОПИ и ожидаемую цену частичной идеальной информации (ОПЧИ), чтобы учесть гетерогенность между кластерами в многокцентровых исследованиях и метаанализах. Мы различаем глобальную и локальную оптимальную стратегию, а также наблюдаемые и ненаблюдаемые кластеры. Мы определяем ОПИглобальная, ОПИкластер_j, ОПИкластер и ОПЧИкластер,преобладание, реализованные в R-пакете MetaNB, и иллюстрируем их с помощью систематического обзора, проведенного в 36 центрах, по модели ADNEX для диагностики рака яичников. Предполагая одно глобальное решение по принятию ADNEX, нет необходимости в дополнительных данных для подтверждения, что ADNEX является превосходящим в целом (ОПИглобальная 0). Метаанализ заимствует информацию из наблюдаемых кластеров, что приводит к последовательному локальному превосходству ADNEX и ненулевому, но обычно более низкому ОПИкластер_j, чем при учете только локальных данных. Вероятность того, что базовые стратегии превосходят в ненаблюдаемых центрах, составляет 0.03. Устранение неопределенности в производительности и преобладании в каждом кластерном (ОПИкластер) дало бы 1134 чистых избегнутых ложноположительных результатов (ЛП) в год, предполагая 350000 опухолей ежегодно с 20% злокачественностей. Определение только локального преобладания с уверенностью (ОПЧИкластер, преобладание) дало бы 158 чистых избегнутых ЛП в год. Расширения ОПИ распутывают источники неопределенности и количественно оценивают необходимость дальнейшей валидации для определения глобальной или локально оптимальной стратегии. Учет неопределенности и гетерогенности в клинической полезности между кластерами имеет решающее значение для принятия решения о необходимости дополнительных валидационных исследований.

Структурированные табличные данные доминируют в клинической медицине, однако существующие эталоны не отражают реальных свойств, таких как сложное опросное деление, демографический оверсэмплинг и справедливость по подгруппам. Мы представляем эталон NHANES Accelerometry Cardiometabolic Benchmark, основанный на данных NHANES 2003-2006, который включает 1381 взрослого с акселерометром, носимым на бедре, лабораторными биомаркерами натощак, данными о потреблении пищи и антропометрикой. Мы оцениваем три метода табличного обучения — гребневая регрессия, XGBoost и базовую модель TabPFN v2 — для прогнозирования гликированного гемоглобина (HbA1c), триглицеридов натощак и C-реактивного белка (CRP) на основе фенотипов активности и факторов образа жизни. TabPFN v2 демонстрирует лучшее общее качество (R^2 HbA1c=0.156, R^2 CRP=0.383), в то время как триглицериды остаются в значительной степени непредсказуемыми (R^2 < 0.05), что соответствует известному генетическому доминированию. Мы применяем разделенное конформное предсказание для генерации предсказательных интервалов с 90% уверенности и оцениваем равенство охвата по демографическим группам, включая пол и расовую/этническую принадлежность. Предел охвата соответствует целевым 90% для CRP и HbA1c, но ниже для триглицеридов. На уровне подгрупп мы наблюдаем локализованное недоохватывание (например, HbA1c для участников мексиканского происхождения), что иллюстрирует разрыв между предельными гарантиями и условным покрытием, необходимым для клинической справедливости. Код и данные доступны по адресу https://github.com/felizzi/nhanes-accel-cardiometabolic-benchmark.

Хотя фотоплетизмография (PPG) зарекомендовала себя как неинвазивный оптический метод мониторинга частоты сердечных сокращений и насыщенности кислородом, ее высокоразрешающие волны кровотока содержат богатые физиологические данные, которые выходят за рамки традиционных жизненных показателей. Мы представляем PulseOx-FM, базовую модель, обученную с использованием самонаблюдаемого обучения на 6,995,558 сегментах сигналов пульсоксиметрии, собранных в ходе 42,282 исследований ночного сна 10,704 участников Проекта человеческих фенотипов (HPP). Используя хронологический возраст в качестве глобального стандарта здоровья, PulseOx-FM значительно превзошел существующие методы извлечения признаков с открытым исходным кодом и коммерческие методы, продемонстрировав надежную обобщаемость на внешней выборке. Представления PulseOx-FM предсказали 64 фенотипических цели, охватывающих кардиометаболические и нейропсихиатрические области, выходящие за рамки демографических основ, и заранее выявили двухлетнюю заболеваемость гипертонией у нормотензивных людей. Ночные внедрения дополнительно отслеживали состояние гликемии, питания и активности на следующий день у отдельных лиц, отделяя этот сигнал от архитектуры сна. Этот сигнал гликемии на следующий день в основном представлял собой прямой физиологический эффект, который нельзя было объяснить следующим днем ​​приемом пищи. Эти результаты предполагают, что PulseOx-FM предоставляет обобщаемую структуру для кодирования физиологических шаблонов из сна, предлагая неинвазивный инструмент для стратификации глобального риска здоровья и персонализированной медицины.

Фон. Ход пандемии зависит от свойств вируса, доступных мер общественного здравоохранения, их реализации и индивидуального поведения, все из которых взаимодействуют и изменяются во времени и пространстве. Понимание COVID-19 требует учёта этих факторов совместно. Методы. Национальная смертность, уровень смертности по штатам на 100 000 человек для четырёх представительных штатов, строгость мер по контролю, и охват вакцинацией были собраны из публичных источников за период с февраля 2020 года по сентябрь 2022 года. Свойства вируса, темпы мутации и эффективность вакцин были извлечены из опубликованных систематических обзоров и стандартизированы относительно значений диких типов. Результаты. Каждый штат испытал свою худшую волну, разделённую до 18 месяцев, с разницей в уровне смертности до 24 раз в течение основных волн. Строгость NPI изначально была высокой и реагировала на волны COVID-19, но в 2021 году снизилась как по величине, так и по реактивности, поскольку уровни вакцинации возросли, а затем стабилизировались. Вирусная эволюция сначала увеличила восприимчивость; с ростом популяционного иммунитета резко увеличилось явление иммунного уклонения, особенно с Омикроном, который вызвал аналогичные пики смертности во всех четырёх штатах и второй по величине национальный пик. Выводы. COVID-19 развивался не как единая национальная пандемия, а как регионально различающиеся эпидемии, которые фрагментировали общественное восприятие и ослабляли сплочённость. В то же время SARS-CoV-2 развил свойства, которые снизили явную и реальную эффективность вмешательств. Омикрон объединил эти процессы: несмотря на то, что он вызвал одну из крупнейших волн национальной смертности, он инициировал мало новых активизаций политики или увеличения числа бустерных прививок. Я описываю этот прогрессивный разрыв между эпидемической угрозой, эффективностью вмешательств, активацией политики и соблюдением со стороны общественности как приобретённый социальный иммунный дисфункция.

Исследование индикаторов бесполезной реканализации имеет большое значение. В данной работе мы исследовали плазменные эндотелиальные микросомы (ЭМ) в качестве биомаркеров для лечения острого ишемического инсульта рекомбинантным тканевым активатором плазминогена (ртПА). В это проспективное исследование было включено 195 пациентов с острым ИИ, которым проводили ртПА, и измеряли уровни плазменных ЭМ с помощью анализа флуоресцентного отслеживания наночастиц на начальном этапе, через 24 часа и на 90-й день. Ранняя бесполезная реканализация оценивалась с помощью трансцеребрального допплера и Национальной шкалой инсульта Национальных институтов здоровья. Были проанализированы кривые ROC и соответствующие площади под кривыми (AUC) для ЭМ. Уровни плазменных ЭМ на начальном этапе и через 24 часа положительно коррелировали как с ранней, так и с поздней бесполезной реканализацией. В обеих группах (поздняя реканализация и бесполезная реканализация) уровни плазменных ЭМ значительно увеличились через 24 часа, но уменьшились на 90-й день. Для ранней бесполезной реканализации AUC для ЭМ на начальном этапе и через 24 часа составили 0,7 и 0,67 соответственно. Для поздней бесполезной реканализации AUC для уровней ЭМ на начальном этапе и через 24 часа составили 0,52 и 0,66 соответственно. В совокупности результаты подразумевают, что уровень плазменных ЭМ может служить заменяющим индикатором бесполезной реканализации (как ранней, так и поздней) после введения ртПА у пациентов с острым ИИ.