О разработке и валидации анкеты по самоэффективности самоуправления для пациентов с болезнью Фабри в Китае.

Компьютерное моделирование и симуляция являются мощными инструментами для оценки производительности и безопасности медицинских устройств, особенно для клинических испытаний in silico для автоматизированных медицинских систем. В вентиляции, где необходимо управлять газообменом, респираторной механикой и взаимодействием пациента с аппаратом вентиляции в условиях изменяющейся патофизиологии, клинический перевод автоматизированных контрольных стратегий остается медленным и ресурсоемким. В данной статье применяется структура, соответствующая стандартам, для оценки достоверности вычислительной дыхательной модели, продемонстрированная на примере автоматизированного прекращения вентиляции. Эта структура реализует принципы ASME V&V 40 и FDA в рамках структурированного, основанного на руководствах процесса валидации. Вычислительная физиологическая модель интегрирует респираторную механику, газообмен, контроль дыхания и представление вентилятора, валидация которой осуществляется в четко определенном контексте применения и с ясными вопросами интереса. Достоверность модели оценивается через калибровку, физиологическую правдоподобность, оценку на основе популяции и воспроизведение возникающего поведения. Все требования к модели, вытекающие из предполагаемого контекста использования, рассматриваются в предлагаемой программе оценки достоверности, а документированные пробелы сообщаются открыто. Полученный аргумент в пользу достоверности поддерживает применимость модели для ее контекста использования. Сильные стороны демонстрируются в сравнении на основе популяции и механистической правдоподобности, в то время как остаточные ограничения связаны с объемом in vivo данных, представительностью популяции и внешней валидацией. В целом, модель считается подходящей для проведения клинических испытаний in silico со средне-низким риском автоматизированных стратегий прекращения вентиляции. Более того, описанная в данной статье процедура валидации предоставляет пример для валидации этой и аналогичных моделей в других алгоритмах механической вентиляции и сопутствующих случаях использования.

Трансляция кишечных бактерий в кровоток является путем инфекции для позднего сепсиса (ПС) у недоношенных детей, подчеркивая потенциал профилирования фекальной микробиоты для ранней стратификации риска. Наша цель заключалась в выявлении и валидации специфических сигнатур кишечной микробиоты для ПС. Пятьдесят восемь недоношенных детей (срок гестации < 30 недель) с подтвержденным микробиологическим анализом ПС (исключая коагулазонегативные стафилококки) были сопоставлены с контрольной группой (1:1) в трех когортах (Открытие (DC) = 18; Валидация 1 и 2; VC1 = 12, VC2 = 28). Фекальные образцы, собранные до 10 дней до начала ПС, подвергались секвенированию гена 16S рРНК. Сравнивались микробный состав, разнообразие и дискриминационные таксоны среди подгрупп ПС. Модели Random Forest (RF) были обучены в DC и валидированы в VC1/VC2. Вариация микробиоты в значительной степени объяснялась патогеном ПС (R = 17%, <0.001). У детей с нестафилококковым ПС наблюдалось временное увеличение относительной абундантности. Модель RF, различающая ПС и контрольную группу, показала наивысшую дискриминационную способность (AUC = 0.99/0.78/0.61 для DC/VC1/VC2) по сравнению с нестафилококковым ПС (AUC = 0.96/0.46/0.41). Наши результаты показывают значительные сдвиги микробиоты, предшествующие ПС, с более высокой дискриминационной способностью по сравнению с нестафилококковым ПС. Хотя специфическая для патогена микробиота может предложить дополнительную клиническую ценность, сниженная производительность валидации подчеркивает ограниченную обобщаемость и подчеркивает необходимость дальнейших исследований перед клиническим применением.

Хеликаза NSP13 коронавируса является ключевым элементом, необходимым для вирусной репликации и транскрипции, и представляет собой многообещающую мишень для противовирусных препаратов широкого спектра действия благодаря высокой последовательной консервации и структурной гомологии. В этом обзоре мы подводим итоги особенностей последовательности NSP13, структурной организации и функциональной активности семи коронавирусов, которые infect людей. Мы выделяем ключевые ферментативные свойства, включая разматывание дуплексной РНК/ДНК и гидролиз NTP, и описываем, как NSP13 взаимодействует с другими неструктурными белками для управления процессами репликации и транскрипции. Кроме канонических функций хеликаз, мы обсуждаем геномное распределение элементов G-квадруплекса (G4) в коронавирусах и потенциальные функциональные связи между структурами G4 и NSP13 в регуляции вирусного жизненного цикла. В заключение, мы подчеркиваем недавние достижения в разработке ингибиторов, нацеленных на NSP13, и рассматриваем их потенциальное применение против COVID-19 и других новых коронавирусов, предоставляя обоснование для разработки противовирусных препаратов широкого спектра действия.

Африканская чума свиней (АЧС) является высокозаразным и летальным заболеванием, однако эффективных терапевтических опций для его лечения существует очень мало. В связи с этим имеется настоятельная необходимость в разработке безопасных и有效ных вакцин. В данной работе мы описали различный эффект удаления целых семейств MGF100 и MGF300 из высоковирулентных штаммов генотипа II на репликацию вируса африканской чумы свиней (АЧСВ), вирулентность и индукцию защиты. Полученные мутанты ASFV-Δ100 и ASFV-Δ300 продемонстрировали сниженные кинетические показатели роста in vitro, причем первый мутант проявлял аномальный морфогенез вируса. ASFV-Δ100 был эффективно аттенуирован, тогда как ASFV-Δ300 сохранил свою вирулентность. В ходе одноименной летальной атаки два мутанта показали одинаковую степень защиты, при этом первый обеспечивал большую защиту от патологии в органах. Механистически мы установили, что ASFV-Δ100 способен индуцировать мощный врожденный иммунный ответ in vitro и последовательные антитела P30 in vivo. В заключение, семейство MGF100 представляет собой потенциальную цель для разработки много генетически дефицитной живой аттенуированной вакцины против АЧС.

Пациенты с раком находятся под значительно более высоким риском сепсиса, который связан с существенно увеличенной заболеваемостью и смертностью. Однако внутренние молекулярные механизмы, приводящие к восприимчивости к сепсису в этой группе высокого риска, остаются неясными. Глюкозозависимый белок 78 (GRP78), главный регулятор стресса эндоплазматического ретикулума, аномально экспрессируется в избытке и участвует в трансформации клеточной мембраны и экстрацеллюлярном выбросе, обусловленных микроокружением опухоли и противораковыми терапиями. На сегодняшний день ни одно клиническое когортное исследование не установило прямую причинно-следственную связь между дисрегуляцией GRP78 и исходами сепсиса или смертностью у пациентов с раком. Настоящий обзор, таким образом, в основном опирался на косвенные данные из in vitro исследований, моделей на животных и неклинических когорт с сепсисом. Несмотря на эти ограничения, данное исследование выдвинуло гипотезу, что дисрегуляция GRP78 может увеличивать восприимчивость к сепсису через два конвергентных механизма: i) содействие вторжению патогенов через GRP78 на поверхности клеток, который служит критическим корецептором для специфических вирусов и грибов Mucorales, и ii) координацию иммуносупрессии через секретированный GRP78, что снижает врожденные иммунные ответы. Прямые доказательства функции GRP78 на поверхности клеток в качестве рецептора для адгезии бактерий ограничены; его вклад в бактериальный сепсис, преобладающую клиническую форму, в основном косвенный и обусловлен воспалительной дисрегуляцией, нарушением фагоцитоза и разрушением барьеров. Настоящий обзор предоставил предварительную теоретическую основу для будущих исследований, касающихся восприимчивости к сепсису, опосредованной GRP78 у пациентов с раком, с гипотетическими последствиями для стратификации риска и целевых вмешательств, ожидая специализированной клинической валидации в онкологических когортных исследованиях.

Аутосомно-доминантная поликистозная болезнь почек (АДПБП) является наиболее распространенным наследственным заболеванием почек и характеризуется прогрессивным развитием множества двусторонних почечных кист и ухудшением функции почек. У пациентов с АДПБП также значительно повышен риск различных системных сосудистых осложнений, таких как внутричерепная аневризма (ВА), серьезное угрожающее жизни состояние. ВА возникает значительно чаще у пациентов с АДПБП, чем в общей популяции, а разрыв ВА может привести к субарахноидальному кровоизлиянию, которое является одной из основных причин смертности и длительной инвалидности. Хотя клинические данные подтверждают связь между АДПБП и ВА, точная природа молекулярных и патологических взаимосвязей между этими состояниями остается неясной, что затрудняет разработку эффективных профилактических и терапевтических стратегий. Достижения в области сосудистой биологии привели к тому, что эндотелиальную дисфункцию стали рассматривать как ключевое событие в патогенезе множества сосудистых заболеваний. В результате все большее внимание уделяется роли эндотелиальной дисфункции в медиировании взаимоотношений между АДПБП и ВА. В настоящем обзоре в первую очередь резюмируются физиологические функции и структурные характеристики эндотелиальных клеток, а затем внимание сосредоточивается на патологических эффектах эндотелиальной дисфункции при АДПБП и ВА. Кроме того, в обзоре описываются терапевтические стратегии, направленные на восстановление эндотелиальной функции, с акцентом на использование раннего скрининга и прецизионного лечения для улучшения прогноза пациентов с АДПБП, осложненной ВА.