Дисрегуляция GRP78: предложенный молекулярный механизм связи между микроокружением опухоли и восприимчивостью к сепсису у пациентов с раком (Обзор).

Хемокиновые рецепторы играют решающую роль в возникновении и прогрессировании опухолей, однако высокая избыточность между лигандом и их рецепторами ограничивает возможности их терапевтического использования в лечении рака. Чтобы преодолеть это ограничение, мы разработали химерные хемокиновые пептиды, в которых CCL2 и CCL8 были сконъюгированы с токсином дифтерии (DT) и оценили их противоопухолевую активность. Цитотоксические пептиды DTCCL2 и DTCCL8 были получены в виде рекомбинантных белков, и их противораковая активность была протестирована на клеточных культурах и у мышей с опухолями. Употребление цитотоксических аналогов оценивалось до и после терапии в опухолевых эксплантатах. Оба аналога были цитотоксичны для клеток рака молочной железы in vitro и продемонстрировали значительную противоопухолевую активность in vivo у мышей, несущих человеческие линии рака молочной железы и ксенографты, полученные от пациентов с гормон-негативным раком молочной железы (PDXs). In vitro пептидные конъюгаты показывали перекрывающиеся профили захвата, при этом около 80% клеток рака молочной железы были положительными для обоих пептидов, и около 15%-20% клеток были отрицательными для одного из пептидных цитотоксиков или для обоих. В опухолевых эксплантатах, культивируемых ex vivo, одновременная положительность для DTCCL2 и DTCCL8 возросла до более 95%, при менее чем 5% клеток, не показывающих ни DTCCL8, ни DTCCL2. Лечение мышей с опухолями молочной железы пептидами DTCCL8 или DTCCL2 значительно тормозило рост опухоли и продлевало выживание в модели PDX. Эти результаты подтверждают возможность использования цитотоксических пептидных конъюгатов для лечения рака молочной железы и показывают, что профили экспрессии рецепторов in vitro не точно предсказывают опухолевую положительность.

Трипл-негативный рак молочной железы является агрессивным и гетерогенным подтипом рака, для лечения которого комбинация ингибиторов контрольных точек иммунной системы с химиотерапией привела к улучшению результатов у избранных пациентов. Однако первичное и приобретенное сопротивление остаются распространенными проблемами, подчеркивающими необходимость идентификации внешних, поддающихся модификации детерминантов антиопухолевого иммунитета. Увеличивающееся количество доказательств указывает на то, что кишечная и опухолево-сопутствующая микробиота формируют системный и внутритуморальный иммунный тонус и влияют на эффективность противораковых методов лечения. Кроме состава микробиоты, метаболиты, производимые микробиотой, такие как короткоцепочечные жирные кислоты, производные индола и триптофана, желчные кислоты, полиамины и другие маломолекулярные соединения, могут действовать как функциональные посредники, связывающие микробную экосистему с программированием иммунных клеток и биологией опухоли. Эти метаболиты модулируют функцию дендритных клеток, активацию и здоровье Т-клеток, поляризацию миелоидов, воспалительные установки и метаболические пути в опухолевом микрор.environment, тем самым потенциально усиливая или ограничивая ответы на химиоиммунотерапию. Важно отметить, что в то время как некоторые исследования предлагают внутритуморальные микробные эффекты, большинство клинически значимых доказательств в настоящее время поддерживают системные метаболиты, происходящие из кишечника, и модуляцию иммунного тонуса, которые вторично формируют опухолевый микрор.environment ТНРК. В данном обзоре мы синтезируем современные знания о (i) иммунобиологии трипл-негативного рака молочной железы, релевантной для модуляции, вызванной микробиотой, (ii) особенностях молочной и кишечной микробиоты, сообщенных при ТНРК, и (iii) механистических путях, через которые микробные метаболиты могут регулировать антиопухолевый иммунитет и чувствительность к ингибиторам контрольных точек иммунной системы (ICI). Мы также обсуждаем методические аспекты интеграции профилирования микробиома с метабомикой и иммунным фенотипированием, а также оцениваем новые возможности использования метаболитов, происходящих из микробиоты, в качестве биомаркеров и терапевтических мишеней. Наконец, мы подчеркиваем трансляционные стратегии, включая питание, пред- и пробиотики, разумное использование антибиотиков, трансплантацию фекальной микробиоты и подходы, ориентированные на метаболиты ("постбиотики"), и формируем приоритеты для вспомогательных, ориентированных на ТНРК, проспективных многопрофильных исследований с целью перехода от ассоциативных подписей к действительным вмешательствам.

Аденокарцинома поджелудочной железы (ПДЖ) является одним из самых агрессивных злокачественных новообразований у человека и имеет крайне неблагоприятный прогноз. Ее прогрессирование в значительной степени обусловлено крайне сложным и иммунодепрессивным микротройным окружением (МТО), что подчеркивает срочную необходимость в более глубоком понимании ее молекулярных механизмов. Недавние достижения в области секвенирования РНК на уровне единой клетки (scRNA-seq) и пространственной транскриптомики (ST) предоставили беспрецедентные возможности для анализа клеточной гетерогенности, пространственной организации и динамики экспрессии генов в рамках МТО. В этом обзоре мы суммируем основные технологии scRNA-seq и ST, а также их уникальные преимущества в исследовании рака, и подчеркиваем их интегрированные применения в раскрытии гетерогенности ПДЖ, взаимодействиях стромы и иммунной системы, а также механизмах терапевтической устойчивости. Мы также обсуждаем, как эти подходы могут способствовать открытию биомаркеров и направлять разработку новых терапевтических стратегий. В целом, эти результаты предполагают, что интегрированная единоклеточная и пространственная транскриптомика имеет трансформирующий потенциал для развития прецизионной онкологии и улучшения результатов лечения пациентов с раком поджелудочной железы.

Симбиотические отношения между прокариотами влияют на взаимодействия в микрообществе, что сказывается на колонизации, выживании и организации. В отличие от конкуренции, виды консорциума способствуют росту путем обмена метаболитами. Данное исследование изучило взаимодействия между двумя первыми колонизаторами кишечника человека: частично аэротолерантным spp. и строгими анаэробами spp. с использованием методов омников. Поддержка роста spp. со стороны subsp. была продемонстрирована с помощью экспериментов по совместной культуре в анаэробных условиях. Метаболомный анализ выявил более 150 уникальных метаболитов, присутствующих в супернатантах subsp., которые отсутствуют у других видов, включая 3-гидроксикаприковую кислоту, D-аланил-D-аланин, 2-изопропилмалиновую кислоту и D-глюкозу 2-фосфат. Эти соединения служили питательными субстратами, включая источники углерода и азота, значительно усиливающими рост spp. В опытах на мышах ранняя колонизация subsp. консолидации колонизации (1,7 × 10 до 9,7 × 10 основание кода/g фекальной пробы) путем предоставления этих метаболитов как ниши. Эти выводы подчеркивают, что subsp. играет важную роль в колонизации кишечника spp. благодаря своему эксклюзивному метаболическому профилю, предлагая понимание распределенной метаболической активности в кишечных сообществах и подчеркивая значимость специфических метаболитов в раннем установлении микробов.

Желудочно-кишечное кровотечение (ЖКК) является одной из основных причин заболеваемости при болезни фон Виллебранда (БВВ), чаще всего возникающей в результате ангиодисплазии. Современные алгоритмы диагностики необъяснимых желудочно-кишечных кровотечений (НЖКК) в основном основаны на анатомических данных и часто упускают из виду скрытые гемостатические расстройства, что задерживает диагностику и способствует рецидивирующим кровотечениям. Этот обзор суммирует текущие данные о молекулярных механизмах, диагностике и лечении ЖКК, ассоциированного с БВВ, и предлагает ориентированную на механизмы диагностическую структуру. Мы провели всесторонний нарративный обзор экспериментальных, трансляционных и клинических исследований, сосредоточив внимание на наследственном БВВ, приобретенном синдроме фон Виллебранда (АСВ), гастроинтестинальной ангиодисплазии, эндотелиальной биологии и стратегиях диагностики и лечения. Нехватка или дисфункция многиммерного фактора фон Виллебранда (ФВВ) высокомолекулярной массы способствует ангиодисплазии, нарушая гомеостаз телец Вейбела-Паладо, усиливая сигналы Ang-2/Tie2 и VEGF, нарушая функцию интегрина αvβ3 и способствуя активации эндотелия, связанной с воспалением. Генетические и эпигенетические модификаторы, включая FLI1, STXBP5, группу крови ABO и miR-24, дополнительно влияют на сосудистую восприимчивость. Опираясь на эти механизмы, мы предлагаем четырехступенчатую диагностическую структуру, объединяющую оценку кровотечения, скрининг функций тромбоцитов и целевое тестирование ФВВ с традиционной эндоскопической оценкой для более раннего выявления БВВ/АСВ у пациентов с рецидивирующими или необъяснимыми ЖКК. Эта стратегия поддерживает лечение на основе механизмов, комбинируя гемостатические репаративные терапевтические стратегии с избранными антиангиогенезными подходами. ЖКК, ассоциированное с БВВ, следует рассматривать как системное сосудисто-гемостатическое расстройство, а не как изолированное структурное гастроинтестинальное заболевание. Интеграция гемостатической оценки в пути НЖКК может повысить точность диагностики, снизить количество ненужных процедур и обеспечить персонализированное управление пациентами с рецидивирующими кровотечениями.

Метастазирование является одним из основных факторов, определяющих неэффективность лечения и смертность при раке щитовидной железы, однако взаимодействие между злокачественной эволюцией и иммунной микросредой остается недостаточно охарактеризованным. Иммунотерапия обещает перспективы, но ее эффективность требует более глубокого понимания опухоль ассоциированной иммунной инвазии и регуляции контрольных точек. В этом исследовании мы создали высокоразрешимую транскриптомную атлас экосистемы рака щитовидной железы, проанализировав 55 005 одноклеточных из парных первичных опухолей и метастазов в лимфатические узлы. Объединив индукцию хромосомной копийной вариации (CNV) с консенсусным неотрицательным матричным факторизациями (cNMF), мы расшифровали внутреннюю гетерогенность злокачественных эпителиальных клеток, выявив различные транскрипционные программы и развитие траекторий, запускающих метастатическую каскаду. Метастатическая ниша показала значительное перепрограммирование иммуносупрессивного ландшафта, отличающегося обогащением FOXP3⁺ регуляторными Т-клетками (Treg), LAMP3⁺ дендритными клетками (DCs) и CCL18⁺ макрофагами M2-подобного типа. Примечательно, что в то время как канонические контрольные точки PD-1 и PD-L1/2 показали минимальное выражение, анализ взаимодействия лиганда и рецептора выявил оси LAG3-LGALS3 как доминирующие пути уклонения от иммунного ответа, которые медиируют взаимодействие между CD8⁺ Т-клетками и опухолевым стромой. В заключение, это исследование всесторонне отображает совместную эволюцию пластичности злокачественных тироцитов и иммуносупрессивной метастатической ниши. Раскрывая специфическую роль LAMP3⁺ DC и идентифицируя LAG3/TIGIT как критические альтернативные контрольные точки, наши выводы ставят под сомнение полезность традиционной блокировки PD-1 в этом контексте и предоставляют надежное молекулярное обоснование для разработки стратегий иммунотерапии нового поколения, адаптированных к раку щитовидной железы. Несмотря на ограничения, связанные с небольшим объемом выборки, эти данные служат основой для дальнейшего изучения метастатического иммунного ландшафта при раке щитовидной железы.