Возрастные коэффициенты продолжающейся беременности после миомэктомии у женщин старше 37 лет: ретроспективное неконтролируемое исследование.

Прайм-редактирование обеспечивает точное модифицирование геномов, что предоставляет большие возможности для лечения генетических заболеваний. Несмотря на значительные достижения в технологии прайм-редактирования и начало первого клинического испытания для лечения хронической гранулематозной болезни, дальнейшее повышение эффективности редактирования по всем типам редактирования по-прежнему крайне необходимо. Здесь мы разработали компактный прайм-редактор, PE2ΔR, путём удаления домена RNase H обратной транскриптазы MMLV (MMLV-RT). Затем мы провели насыщенный мутагенез, нацеливаясь на два региона взаимодействия с ДНК в домене пальцев PE2ΔR-RT. Интегрируя три высокоэффективные мутации (I61R, V101R, S67W) в PEmax, не имеющий домена RNase H (названный PEmaxΔRM3), мы достигли до 90% увеличения эффективности редактирования по сравнению с PEmax. Структурное моделирование с использованием AlphaFold 3 предполагает, что эти мутации усиливают стабилизацию праймера-матрицы и направляют гибрид РНК/ДНК на катализаторно выгодную траекторию, предоставляя механистическое объяснение повышенной активности. В итоге, наше исследование демонстрирует доказательство концепции для применения беспристрастного скрининга мутагенеза для идентификации новых мутаций, которые повышают эффективность работы прайм-редактора. Более того, мы обнаружили, что варианты RT (I61R, V101R, S67W) синергизируют с PEmax и epegRNA, улучшая эффективность прайм-редактирования по всем типам редактирования, причем наибольшее улучшение было замечено при введении небольших делеций.

Доменные агенты часто сталкиваются с шумными бизнес-данными, неопределёнными приростами после обучения, несоответствием между оффлайн и приложением, а также риском выпуска адаптера. В данной работе представлен метод CLAP (Closed-Loop Agent Post-training) — замкнутого цикла, который преобразует бизнес-данные в структурированные образцы SFT, образцы предпочтений решений, контрольные наборы, диагностику рисков и записи о воротах выпуска. CLAP сочетает в себе проверку данных, нормализацию целей и доказательств, диагностику награды и KL, оффлайн-ворота и воспроизведение цепочки приложений, чтобы определить, подходит ли адаптер для целевой цепочки приложений. На пяти анонимизированных партиях производственных сценариев метод LoRA-SFT в стиле QLoRA демонстрирует умеренные средние приросты: общий балл увеличивается на 0.0098, процент прохождения на 0.0240 и точность доказательств на 0.0280, в то время как случаи галлюцинаций и неверных фактов уменьшаются. Тем не менее, только 3 из 5 партий показали улучшение, а в некоторых случаях наблюдался регресс, при этом GRPO выявляет высокие риски KL. Воспроизведение цепочки приложений дополнительно указывает на то, что RAG необходим для фактической экстракции; при том же базовом уровне 3B и 100 случаях воспроизведения адаптер LoRA-SFT, ориентированный на приложения RAG, улучшает ценность, ключевые поля и совпадения ответов-доказательств по сравнению с базовым+RAG, но увеличивает задержку. Эти результаты поддерживают управление постобучением доменного агента через интегрированный цикл данных, обучения, оценки и выпуска, а не полагаясь на завершение обучения или единичный оффлайн-бал.

Персонализированная генерация изображений с несколькими объектами требует точного отображения всех запрашиваемых идентичностей и их заданных взаимодействий на основе направляющего запроса. Однако современные модели все еще испытывают трудности в этом процессе, часто опуская объекты, не сохраняя внешность референсов или неверно приписывая взаимодействия. Кроме того, существующие метрики, которые в основном разработаны для оценки единственного объекта, не могут надежно фиксировать эти ошибки, страдая от сильного ухудшения различимости в ранжировании и не совпадая с человеческими предпочтениями по мере увеличения числа объектов. Для решения этой проблемы мы представляем Бенчмарк и оценщик взаимодействий между несколькими объектами (MIBE), унифицированную структуру, состоящую из Бенчмарка взаимодействий между несколькими объектами (MIB) и Оценщика взаимодействий между несколькими объектами (MIE). MIB систематически охватывает различные типы отношений и сложности сцен через декомпозированную организацию данных. Это включает 60K пар с метками VLM для масштабируемого обучения метрик и 4K пар из двойного слепого оценивания людьми для разнообразного диапазона современных генераторов, при этом набор Silver достигает 95.1% согласия по предпочтениям. Для демонстрации полезности этого бенчмарка мы представляем MIE, легковесный, ориентированный на референсы оценщик, обученный исключительно на наборе Silver с двойной целью ранжирования и диагностики. MIE демонстрирует сильную обобщающую способность между генераторами на Gold наборе, достигая 0.922 общей точности парного сравнения с человеческими предпочтениями, включая 0.982 для изученных генераторов и 0.884 для не изученных. Обогнав широкий спектр базовых метрик, включая вариации CLIP и DINO, MIE показывает, что диагностическое наблюдение может сохранить различимость в ранжировании и соответствие с людьми там, где традиционные оценщики теряются.

Эндоскопическая деторсия является основным методом лечения сигмовидной вирулентности (СВ); однако, деторсия не всегда бывает успешной. Мы оценили клинические результаты после неудачной эндоскопической деторсии и проанализировали рецидивы у пациентов, которые достигли клинического успеха после декомпрессии. Это одноцентровое ретроспективное когортное исследование включало 47 пациентов с первым эпизодом СВ, из которых 43 прошли эндоскопическое лечение. Базовые характеристики и краткосрочные исходы сравнивались между группами успешной и неудачной деторсии. Среди пациентов с клиническим успехом в больничном курсе и 1-летней кумулятивной рецидивности сравнивались группы успешной деторсии и успешной декомпрессии. Кумулятивный рецидив оценивался с использованием метода Каплан-Meier. Успешная деторсия была достигнута у 21 из 43 пациентов (48,8%). Среди 22 пациентов с неудачной деторсией 17 достигли клинического успеха после декомпрессии, в то время как пять имели клиническую неудачу, в том числе четверо, которым была проведена экстренная операция, и один, кто умер на следующий день. Общий уровень клинического успеха составил 88,4% (38/43). Неудачная деторсия была связана с более низким уровнем насыщения кислородом в воздухе и более высокими уровнями лактата. Клинический успех встречался реже в группе неудачной деторсии (77,3% против 100%, p=0,065), а время пребывания в больнице было длиннее (медиана 13 против 7 дней, p=0,071). Среди пациентов с клиническим успехом время до возобновления перорального питания было короче в группе успешной деторсии (медиана 1,5 против 3 дней, p=0,004), в то время как 1-летняя кумулятивная частота рецидивов была численно выше, но статистически незначительна (79,6% против 51,3%, log-rank=0,087). После оценки необходимости экстренной операции, декомпрессия как таковая может не всегда требовать немедленной повторной деторсии у выбранных пациентов, которые клинически улучшаются.

Для оценки больших языковых моделей (БЯМ) в предэндоскопической (ПЭ) стратификации риска и предсказании эндоскопических находок при кровотечении из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (КВУГЖ), а также для сравнения их эффективности с клиническими шкалами риска, традиционными моделями машинного обучения (МО) и гибридными подходами. Это многоцентровое ретроспективное исследование включало 384 пациента с КВУГЖ, которые прошли эндоскопию. Пять БЯМ были протестированы с использованием структурированных нулевых запросов на основе клинических и лабораторных данных ПЭ. Их эффективность в выявлении пациентов с высоким риском была сопоставлена с шкалой Глазго-Блэтчфорда (GBS), AIMS65, шкалой Рокалла для ПЭ и моделями МО. Также были оценены гибридные модели БЯМ-шкала. Два гастроэнтеролога оценили качество обоснований, сгенерированных БЯМ. GBS показала наилучшие дискриминационные показатели среди клинических шкал (площадь под кривой операционной характеристикой [AUROC] 0.73). Среди БЯМ GPT-5 достиг наивысшей точности (0.66), в то время как Grok продемонстрировала наилучшие сбалансированные показатели (0.59; F1 0.47). Gemini-2.5-Flash имела наивысшую чувствительность (0.89), но низкую специфичность (0.21). Эндоскопические предсказания имели скромную производительность, при этом Gemini-2.5-Flash достигла наивысшей точности точного соответствия (0.34) и микро-F1 (0.38). Гибридные модели улучшили результаты по сравнению с отдельными БЯМ, но не превзошли GBS (лучший: GBS+GPT-5, AUROC 0.67). БЯМ показали более высокие численные показатели по сравнению с традиционными моделями МО, но статистическое сравнение было невозможно из-за отсутствия данных на уровне экземпляров. Grok получила наивысший балл человеческой оценки за качество объяснений. БЯМ показали умеренное качество в стратификации риска КВУГЖ и предсказании эндоскопии, но уступили клиническим шкалам, особенно GBS. Гибридные модели немного улучшили показатели по сравнению с отдельными БЯМ, но не превзошли GBS, поддерживая их использование как вспомогательных инструментов, а не систем поддержки клинического решения.

Коллаген типа III (COL3A1) является важным фибриллярным коллагеном, который широко представлен в сосудистых и кожных тканях, играя жизненно важную роль в заживлении ран и восстановлении тканей. Растущий спрос на COL3A1 в биомедицинских и косметических приложениях стал стимулом для разработки рекомбинантных систем производства. В этом исследовании мы разработали платформу для секреторной экспрессии полного по длине человеческого COL3A1. Сначала мы протестировали и сравнили две стратегии для содействия образованию тройной спирали: коэкспрессию пролил-4-гидроксилазы (P4H) и слияние с С-концевым тримеризационным доменом T4-фибритина. Структурные анализы показали, что слияние с T4-фибритином было значительно более эффективным, чем коэкспрессия P4H, в содействии образованию тройной спирали и последующей фибриллярной самоорганизации. Функционально COL3A1 с слиянием T4-фибритина обладал оптимальной биологической активностью, значительно способствуя пролиферации и миграции мезенхимальных стволовых клеток, а также ускорению коагуляции крови. Более того, система экспрессии была оптимизирована путем скрининга сигнальных пептидов и промоторов, а также настройки параметров ферментации, что повысило выход полного по длине человеческого COL3A1 до 0,22 г/л в 250 мл шейк-флаконах. Наконец, масштабирование было проведено в 5-литровом биореакторе, и состав среды был оптимизирован для предотвращения деградации белков, что дало выход 0,9 г/л. Это исследование закладывает основу для промышленного производства биологически активного, полного по длине тройного спирального человеческого COL3A1, тем самым открывая путь для его применения в качестве функционального биоматериала при восстановлении кожи и регенеративной медицине.