Эффективность вмешательств по прекращению курения, проводимых в клинических условиях Южной Азии: систематический обзор и мета-анализ.

Прайм-редактирование обеспечивает точное модифицирование геномов, что предоставляет большие возможности для лечения генетических заболеваний. Несмотря на значительные достижения в технологии прайм-редактирования и начало первого клинического испытания для лечения хронической гранулематозной болезни, дальнейшее повышение эффективности редактирования по всем типам редактирования по-прежнему крайне необходимо. Здесь мы разработали компактный прайм-редактор, PE2ΔR, путём удаления домена RNase H обратной транскриптазы MMLV (MMLV-RT). Затем мы провели насыщенный мутагенез, нацеливаясь на два региона взаимодействия с ДНК в домене пальцев PE2ΔR-RT. Интегрируя три высокоэффективные мутации (I61R, V101R, S67W) в PEmax, не имеющий домена RNase H (названный PEmaxΔRM3), мы достигли до 90% увеличения эффективности редактирования по сравнению с PEmax. Структурное моделирование с использованием AlphaFold 3 предполагает, что эти мутации усиливают стабилизацию праймера-матрицы и направляют гибрид РНК/ДНК на катализаторно выгодную траекторию, предоставляя механистическое объяснение повышенной активности. В итоге, наше исследование демонстрирует доказательство концепции для применения беспристрастного скрининга мутагенеза для идентификации новых мутаций, которые повышают эффективность работы прайм-редактора. Более того, мы обнаружили, что варианты RT (I61R, V101R, S67W) синергизируют с PEmax и epegRNA, улучшая эффективность прайм-редактирования по всем типам редактирования, причем наибольшее улучшение было замечено при введении небольших делеций.

Предпосылки. Задержка роста в infancy остается серьезной проблемой общественного здравоохранения в странах с низким и средним уровнем дохода. Мы исследовали, влияли ли размер при рождении, микробиом кишечника младенца, биомаркеры роста и воспаления, а также макро- и микронутриенты грудного молока на результаты эффективности интегрированного пакета вмешательств в рост младенцев в 6 месяцев жизни. Методы. Этот медиаторный анализ был частью исследования «Интегрированные вмешательства для роста женщин и младенцев» (WINGS), факторного рандомизированного контролируемого испытания, проведенного в городских районах с низким и средним уровнем дохода в Дели, Индия. Пакет вмешательств включал питание, здоровье, воду, санитарные условия и гигиену (WASH), а также психосоциальную поддержку, предоставляемую в период предконцепции, беременности и раннего детства. В анализе участвовали 296 пар «мать-младенец» из группы, получившей вмешательства с предконцепции до конца беременности и раннего детства, и группы, получившей стандартное медицинское обслуживание. Используя контрфактическую причинно-следственную модель медиации, мы оценили медиирующие роли размера при рождении, биомаркеров младенцев в 3 месяца: инсулиноподобный фактор роста-1 [IGF-1], С-реактивный белок [CRP] и вид Bifidobacterium breve, а также биомаркеров грудного молока на третьем месяце (витамин B12 и общий белок). Результаты включали рост по возрастным z-оценкам (LAZ), вес по возрастным z-оценкам (WAZ), вес по длине z-оценкам (WLZ) в 6 месяцев, а также изменения этих антропометрических индексов между 3 и 6 месяцами. Множественные медиаторы оценивались одновременно с использованием параметрических регрессионных моделей, скорректированных по росту матери, индексу массы тела матери, наличию у семьи карты, подтверждающей нахождение ниже черты бедности, и месту рождения. Результаты. Пакет вмешательств значительно улучшил WAZ в 6 месяцев (общий эффект 0.31; 95% ДИ 0.04–0.58). Этот эффект был значительно медиирован через размер при рождении; снижение числа маловесных по гестационному возрасту (SGA) (средний причинно-следственный медиаторный эффект 0.15; 95% ДИ 0.04–0.28), что составляет примерно 44% от общего эффекта. Выводы. Улучшенный рост плода, отраженный снижением SGA, был основным биологическим путем, через который интегрированный пакет вмешательств оказывал влияние на рост младенцев в шесть месяцев.

Для оценки больших языковых моделей (БЯМ) в предэндоскопической (ПЭ) стратификации риска и предсказании эндоскопических находок при кровотечении из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (КВУГЖ), а также для сравнения их эффективности с клиническими шкалами риска, традиционными моделями машинного обучения (МО) и гибридными подходами. Это многоцентровое ретроспективное исследование включало 384 пациента с КВУГЖ, которые прошли эндоскопию. Пять БЯМ были протестированы с использованием структурированных нулевых запросов на основе клинических и лабораторных данных ПЭ. Их эффективность в выявлении пациентов с высоким риском была сопоставлена с шкалой Глазго-Блэтчфорда (GBS), AIMS65, шкалой Рокалла для ПЭ и моделями МО. Также были оценены гибридные модели БЯМ-шкала. Два гастроэнтеролога оценили качество обоснований, сгенерированных БЯМ. GBS показала наилучшие дискриминационные показатели среди клинических шкал (площадь под кривой операционной характеристикой [AUROC] 0.73). Среди БЯМ GPT-5 достиг наивысшей точности (0.66), в то время как Grok продемонстрировала наилучшие сбалансированные показатели (0.59; F1 0.47). Gemini-2.5-Flash имела наивысшую чувствительность (0.89), но низкую специфичность (0.21). Эндоскопические предсказания имели скромную производительность, при этом Gemini-2.5-Flash достигла наивысшей точности точного соответствия (0.34) и микро-F1 (0.38). Гибридные модели улучшили результаты по сравнению с отдельными БЯМ, но не превзошли GBS (лучший: GBS+GPT-5, AUROC 0.67). БЯМ показали более высокие численные показатели по сравнению с традиционными моделями МО, но статистическое сравнение было невозможно из-за отсутствия данных на уровне экземпляров. Grok получила наивысший балл человеческой оценки за качество объяснений. БЯМ показали умеренное качество в стратификации риска КВУГЖ и предсказании эндоскопии, но уступили клиническим шкалам, особенно GBS. Гибридные модели немного улучшили показатели по сравнению с отдельными БЯМ, но не превзошли GBS, поддерживая их использование как вспомогательных инструментов, а не систем поддержки клинического решения.

Терапия лимфоцитами, инфильтрирующими опухоль (TIL), которая включает в себя извлечение, расширение и реинфузию иммунных клеток для нацеливания на раковые клетки, показала обнадеживающие результаты в лечении меланомы, но требует оптимизации для более широкой эффективности. Успех терапии TIL зависит от распознавания опухолево-связанных антигенов, однако реактивные к неоантигенам T-клетки часто бывают редкими и утомленными при менее иммуногенных злокачественных опухолях. Изоляция T-клеток, обогащенных реактивностью к неоантигенам, перед расширением и реинфузией может улучшить показатели ответа. С этой целью наша фирменная технология платформы специфических неоантигеновых пептидов (SNAP™) улучшает точность предсказания и валидации неоантигенов, сочетая продвинутое вычислительное моделирование и PepSeq, высокопроизводительный скрининг физической атрибуции предполагаемых неоантигенов на основе их сродства к специфическим для пациента HLA-классу II протеинам. Этот подход позволяет обучать и обогащать TIL (SNAP-TIL) персонализированными, заранее определенными, высокоиммуногенными неоантигенами перед расширением. С использованием платформы SNAP мы последовательно достигали в среднем продукта SNAP-TIL, состоящего на 96% из клеток CD3+, с смесью 75% эффекторных и 23% центральных клеток памяти. SNAP-TIL проявляли большую эффективность и селективность при иммунной инфильтрации по сравнению с TIL, которые были расширены только с использованием протокола быстрого расширения с моделями. SNAP-TIL также реагировали на высоко- и плохо иммуногенные опухоли, продемонстрировав 70% и 50% ингибирования роста опухоли в моделях ксено­графтов, полученных от пациентов с меланомой и поджелудочной железой соответственно. Это исследование демонстрирует новое преимущество нашего подхода «Персонализированный канал неоантигенов», потенциально обеспечивая устойчивый противоопухолевый иммунный ответ для более широкого круга онкологических пациентов.

Дети с болезнью Крона (БК), у которых развиваются внутренние проникающие осложнения (ИПО; абсцессы и воспалительные массы), находятся в группе высокого риска хирургического вмешательства и других неблагоприятных событий. Ранняя терапия с использованием анти- фактора некроза опухолей (анти-TNF) улучшает результаты лечения среди детей с БК, а начало терапии анти-TNF вскоре после разрешения ИПО снижает риск хирургического вмешательства. Мы поставили себе цель оценить безопасность и эффективность ранней терапии анти-TNF среди детей, госпитализированных с активными ИПО. Мы провели многоцентровое ретроспективное исследование детей (в возрасте ≥6 лет), диагностированных с ИПО в период с 2007 по 2021 год. Воздействием была терапия анти-TNF в течение 30 дней после диагностики ИПО. Результаты включали 1) инфекционные серьезные нежелательные события (iSAE) в течение 90 дней, 2) неинфекционные серьезные нежелательные события, связанные с БК (cdSAE), 3) операции, связанные с БК, и 4) комбинированную клиническую, биохимическую и свободную от кортикостероидов ремиссию в течение 1 года. Результаты сравнивались с использованием взвешенных кривых Каплана-Мейера по вероятности лечения (тест логранга) и моделей пропорциональных рисков Кокса, стратифицированных по статусу перкутанной дренажной процедуры (PD). Среди 203 пациентов (медиана возраста 16 лет, 50% женщины) 87 (43%) получили раннюю терапию анти-TNF в течение 30 дней после диагностики ИПО. В анализах Кокса ранняя терапия анти-TNF не была связана с iSAE, cdSAE или оперативными вмешательствами, но была связана с увеличением комбинированной клинической, биохимической и свободной от кортикостероидов ремиссии (HR 1.65, 95%CI 1.20, 2.27). Тем не менее, риск хирургического вмешательства различался в зависимости от статуса PD: пациенты, получившие раннюю терапию анти-TNF и PD, имели более низкий риск по сравнению с PD только (выживаемость без событий 58% против 15%, P=0.04 по логрангу). Ранняя терапия анти-TNF у детей с ИПО не была связана с iSAE или cdSAE. Особенно важно, что у тех, кто проходил PD, ранняя терапия анти-TNF была связана со снижением числа операций. Эти результаты подтверждают необходимость начала ранней терапии анти-TNF в рамках многопрофильного подхода к лечению. Необходимы проспективные исследования с стандартизированными протоколами лечения.

Медицинские работники играют критическую роль в предоставлении помощи не задекларированным мигрантам, которые сталкиваются с системными барьерами в доступе к медицинскому обслуживанию. Хотя в исследованиях документированы юридические и политические барьеры для этих мигрантов, менее известно о этических проблемах и моральных стрессорах, с которыми сталкиваются работники. Этот систематический обзор синтезирует качественные исследования об опыте работников при предоставлении помощи не задекларированным мигрантам. Обзор следовал рекомендациям PRISMA. Были проведены поиски в PubMed, Embase, CINAHL и Cochrane Library для нахождения соответствующих качественных исследований. Исследования были отобраны по названию, аннотации и полному тексту с использованием заранее определенных критериев включения и исключения. Оценка качества проводилась с использованием контрольного списка CASP. Данные были синтезированы с использованием Руководства по качественному анализу Leuven (QUAGOL), интегрируя подход Гранехайма и Лундмана к качественному контент-анализу. Систематический поиск выявил 37 качественных исследований. Анализ показал 58 тем и подтем, организованных по пяти ключевым концепциям: опыт, восприятие, отношение, практики и механизмы преодоления, а также этические вызовы. Работники сообщили о моральной тревоге, эмоциональном истощении и профессиональных дилеммах, возникающих из-за юридических ограничений, недостатка ресурсов и конфликтующих обязательств. Этические напряжения сосредоточены вокруг бенефицентности против нон-малефиции, профессионального долга против юридического соблюдения и моральной дилеммы достоинства. В этих находках синтез выделяет смещение этической нагрузки как центральный аналитический вклад: ограничительные системы переносят моральные и практические последствия исключительных условий на работников и не задекларированных мигрантов на момент оказания помощи. Этот обзор показывает, что этические вызовы работников не являются лишь индивидуальными клиническими дилеммами, а структурно порождаемыми моральными стрессорами. Решение этих проблем требует структурных вмешательств, включая реформы политики, которые согласуют профессиональную этику с юридическими ограничениями и институциональную поддержку для смягчения моральной тревоги.