Облегчение инфекции у мышей при модификации вторичных желчных кислот.

Соляной стресс серьезно ограничивает рост пшеницы, нарушая фотосинтез, осмотический баланс и клеточный редокс-гомеостаз. В данном исследовании оценивалось, могут ли агматин и N-гидроксипипеколовая кислота, применяемые отдельно или в комбинации, улучшить толерантность пшеницы при стрессе от 200 мМ NaCl. Пшеница выращивалась в тепличных условиях и подвергалась обработке агматином (100 мкМ), N-гидроксипипеколовой кислотой (0,01 мкМ) или их совместным применением. Соляной стресс снижал рост, площадь листьев, относительное содержание воды в листьях, содержание хлорофилла, газообмен, активность Рубиско и накопление биомассы, одновременно увеличивая уровень перекиси водорода, перекисное окисление липидов и утечку электролитов. Оба вещества улучшали характеристики пшеницы при засолении, но их комбинированное применение дало наилучший результат по всем измеренным параметрам роста, фотосинтетическим, осмотическим и антиоксидантным признакам. Комбинированная обработка повысила рост корней и побегов, поддерживала более высокое содержание хлорофилла и активность Рубиско, способствовала газообмену и увеличивала накопление растворимого сахара. Также было снижено окислительное повреждение за счет увеличения активности каталазы, пероксидазы, супероксиддисмутазы и глутатионредуктазы. Кроме того, комбинированное лечение увеличивало накопление пролина и активировало ключевые ферменты, участвующие в метаболизме пролина, что указывает на улучшение осмотической регуляции при солевом стрессе. Эти результаты свидетельствуют о том, что агматин и N-гидроксипипеколовая кислота действуют через взаимодополняющие физиологические и биохимические пути для улучшения солеустойчивости пшеницы. Комбинированное лечение может предложить полезную фольярную стратегию для улучшения характеристик пшеницы в условиях солености, однако перед практическим применением необходимо провести валидацию в полевых условиях и оптимизацию дозировки.

Появляющиеся данные свидетельствуют о том, что желчные кислоты, традиционно признанные за их роль в пищеварении, также влияют на функции мозга и память. Данное исследование изучало влияние двух вторичных желчных кислот, полученных из микробиоты, дезоксихолевой кислоты (DCA) и гликодезоксихолевой кислоты (GDCA), на память у мышей и связанные молекулярные механизмы. Самцы и самки мышей ежедневно получали пероральное введение DCA, GDCA или контролируемого вещества, и оценивалась пространственная рабочая и референсная память (в тесте Y-лабиринте) и память на распознавание (в тесте на распознавание нового объекта). После тестирования оценивалось выражение генов и активность сигнальных путей в лобной коре и гиппокампе. Введение GDCA после 10 дней нарушало память на распознавание, в то время как прием DCA в течение 12 дней ухудшал пространственную референсную память. Ни одна из желчных кислот, вводившихся в течение 5 дней, не повлияла на пространственную рабочую память. GDCA снизила уровень мРНК субъединиц NMDA-рецепторов (GluN1, GluN2A) и мРНК фактора нейротрофического происхождения головного мозга (BDNF) и ослабила сигнальную активность CREB в лобной коре, что соответствует наблюдаемому дефициту памяти на распознавание. GDCA не изменяла количество транскриптов, кодирующих рецепторы желчных кислот (FXR или TGR5), или их соответствующий уровень белка. В отличие от этого, DCA модифицировала мРНК и белки FXR и TGR5 по регионально специфическому принципу и снижала сигнальную активность CREB в гиппокампе, вероятно, способствуя дефициту пространственной памяти. В лобной коре DCA увеличивала фосфорилирование GluA1 и снижала экспрессию IL-1β и IL-6, что могло помочь сохранить память на распознавание. Исследование метагеномики фекальных образцов не выявило значительных микробиологических отличий, хотя тонкие, незначительные функциональные изменения генов указывали на ранние адаптации. Эти данные показывают, что DCA и GDCA оказывают различные эффекты на когнитивные функции, специфичные к рецепторам и регионам, идентифицируя желчные кислоты как модификаторы коммуникации между микробиомом, кишечником и мозгом.

Короткоцепочечные жирные кислоты, продуцируемые микроорганизмами, обитающими в желудочно-кишечном тракте, известны своими многочисленными полезными эффектами. Поскольку некоторые штаммы пробиотиков могут влиять на продукцию короткоцепочечных жирных кислот, пробиотические добавки рассматриваются как потенциальная стратегия для изменения концентраций короткоцепочечных жирных кислот в фекалиях. Наша цель заключалась в том, чтобы выяснить, воздействуют ли пробиотики на уровни короткоцепочечных жирных кислот в фекалиях здоровых популяций с помощью систематического обзора и мета-анализа. Мы провели систематический поиск в базах данных MEDLINE, Embase и Cochrane 12/04/2024. Мы проанализировали исключительно рандомизированные контролируемые испытания, которые соответствовали всем следующим критериям: популяция: здоровые люди; вмешательство: пробиотические добавки; контроль: отсутствие пробиотических добавок; исход: концентрации короткоцепочечных жирных кислот в фекалиях. Всего было просмотрено 9217 статей, из которых 21 соответствовала предварительно установленным критериям включения. Двенадцать статей, включающих 541 субъект, были подходящими для мета-анализа изменений концентрации короткоцепочечных жирных кислот в фекалиях. В качестве показателя эффекта был выбран стандартизированный средний разница (SMD, g Хедджа) из-за различий в использованных методах измерения. Использовалась модель случайных эффектов для оценки SMD с 95% доверительным интервалом (CI) из-за ожидаемой гетерогенности. Не было обнаружено статистически значительных различий в уровнях фекального бутиратa (SMD = 0.07, 95%CI:[(-)0.16 - 0.30]), ацетатa (SMD = 0.06, 95%CI:[(-)0.14 - 0.27]) и пропионатa (SMD = 0.09, 95%CI:[(-)0.07 - 0.25]) между людьми, принимающими и не принимающими пробиотики. Наши результаты предполагают, что потребление пробиотиков имеет незначительное влияние на концентрации короткоцепочечных жирных кислот в фекалиях, но это влияние не является статистически значимым у здоровых людей. Таким образом, недостаточно доказательств статистически значимого эффекта пробиотических добавок на концентрации короткоцепочечных жирных кислот в кале у здоровых людей. Протокол исследования был зарегистрирован в PROSPERO (CRD42022286137).

Представление пептидов, полученных от патогенов, классом I HLA, является необходимым условием для распознавания CD8+ T-клетками. Хотя уже документированы лиганды MHC, лигандом в ходе прогрессирования инфекции остается слабо охарактеризованным. В данной работе мы использовали основанный на МС подход к иммунопептидомике для прямого профилирования иммунопептидома, представленного HLA-A*02:01 у трансгенных мышей. Применяя иерархическую воронку открытий, наш анализ идентифицировал обширный репертуар из 3744 уникально полученных пептидов. Последующая фильтрация для канонических пептидов длиной 8-12 аминокислот, соответствующих типичной длине связывания для лигандов HLA-A*02:01, установила высоконадежный основополагающий лигандом из 3433 пептидов. Анализ исходных белков показал, что эти пептиды происходят из различных белков паразитов, включая значительную долю неохарактеризованных гипотетических белков. Примечательно, что специфические лиганды последовательно определялись как на острых, так и на хронических стадиях, что предполагает стабильное представление MHC-I на протяжении всего цикла инфекции. Интегрируя предсказания с экспериментальной валидацией, мы приоритизировали 73 кандидата с высокой аффинностью, пять из которых продемонстрировали устойчивую способность связываться с HLA-A*02:01. В частности, мы идентифицировали новый лиганд, полученный из гликогенсинтазы (PGS), и определили его структуру кристаллов с HLA-A*02:01, выявив благоприятную архитектуру связывания. В целом, эти результаты расширяют известный ландшафт лигандов, ограниченных HLA-A*02:01, и предоставляют список с высоким приоритетом для будущей функциональной валидации иммуногенности CD8+ T-клеток.

Пробиотики нового поколения, полученные из кишечных комменсалов, демонстрируют перспективность в интервенции при метаболических заболеваниях, однако эффективные штаммы против ожирения остаются ограниченными. В данном исследовании мы демонстрируем, что пероральное введение значительно облегчает ожирение и метаболическую дисфункцию у мышей с ожирением, вызванным диетой, богатой жирами. Лечение снизило потребление пищи, улучшило толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину, понизило уровень глюкозы и липидов в крови, а также уменьшило гепатоз и накопление жира. Увеличилось количество плазменного GLP-1 и экспрессия рецепторов GLP-1 в илеуме, при этом уровень грелина уменьшился, что свидетельствует о модуляции регуляции гормонов кишечника. Также была подавлена системная и колоническая воспалительная реакция, сопроводимая повышением экспрессии генов, связанных с метаболическим гомеостазом. Целевая и количественная метаболомика выявила измененные метаболические профили кишечника, в частности, сниженную концентрацию kynurenine. Дополнительные исследования показали, что преобразует kynurenine в кинурениновую кислоту, а ее лизат устраняет накопление жира, вызванное kynurenine, воспаление и подавление PPARγ в гепатоцитах, предоставляя механистическую поддержку наблюдаемым метаболическим преимуществам. Эти результаты подтверждают как перспективный пробиотик нового поколения для управления ожирением.

Жирные кислоты (ЖК) транспортируются из липидных капель (ЛК) в митохондрии для β-окисления во время голодания клеток. Голодание также запускает поглощение ЛК автографозом и их последующее разрушение лизосомами (липофагия). Механизмы, координирующие эти пути, остаются неясными. В данной работе мы демонстрируем, что PISD-LD, изоформа фосфатидилсерин декарбоксилазы, локализованная в ЛК, способствует передаче ЖК, одновременно ингибируя липофагию. PISD-LD осуществляет контакты между ЛК и митохондрией через взаимодействие с митохондриальной PISD. В клетках с подавлением PISD-LD наблюдается увеличение количества ЛК, при этом транспортировка ЖК и митохондриальное β-окисление ЖК подавляются. Липидные переносные белки ATG2A/B привлекаются PISDs для медиирования передачи ЖК из ЛК в митохондрии. Нарушение контактов ЛК-мистохондрия, опосредованных PISD-LD, активирует липофагию, что способствует разрушению ЛК. PISD-LD связывается с рецептором липофагии Spartin и ингибирует липофагию, препятствуя взаимодействию Spartin-LC3. PISD-LD также регулирует контакты ЛК-мистохондрия и метаболизм липидов в печени мыши. Таким образом, PISD-LD выполняет функцию переключателя между передачей ЖК из ЛК в митохондрии и липофагией, обеспечивая эффективное производство энергии.