Исключение aPKC из апикального кортикса в энтеробластах поддерживает гомеостаз стволовых клеток у Drosophila.

Пространственная и одноклеточная транскриптомика являются трансформирующими подходами в расшифровке клеточной динамики. Поскольку основной парадигмой для реконструкции путей развития клеток является вывод траекторий, этот процесс критически важен. Однако существующие методы требуют значительного ручного вмешательства и знаний о разнородных инструментах, что создает значительные барьеры для эффективного анализа траекторий. Чтобы преодолеть этот разрыв, мы предлагаем SpaCellAgent — автономную многоагентную структуру, которая автоматизирует анализ спатиовременных данных и генерацию нарративов от начала до конца. SpaCellAgent использует многоагентную архитектуру для стратегического планирования рабочего процесса, динамический движок оркестровки инструментов для адаптивного выбора алгоритмов и модуль самоэволюции, который поэтапно уточняет производительность на основе обратной связи. Мы оцениваем SpaCellAgent на шести разнородных наборах данных, охватывающих сложные временные траектории развития, различные платформы секвенирования и пространственно разрешенные архитектуры тканей. SpaCellAgent последовательно демонстрирует улучшение аналитической эффективности более чем на 40% при сохранении производительности, соответствующей экспертным стандартам. Конвертируя спецификации на естественном языке в оптимизированные аналитические рабочие процессы и полностью автоматизируя конвейер, SpaCellAgent демократизирует продвинутое спатиовременное моделирование и устанавливает масштабируемую, управляемую агентами парадигму для вычислительной биологии. Код и материалы доступны по адресу https://github.com/LittleXH-shw/SpaCellAgent.

В данной работе обсуждается, как выделение активных форм кислорода (ROS) глиальными клетками, индуцированное белком Duox, способствует процессам регенерации в мозге Drosophila. Это исследование подчеркивает важность глиальных клеток не только в поддержании гомеостаза, но и в регенеративных ответах нервной системы после повреждения.

Эпителий кишечника, в основном состоящий из энтероцитов (ECs), интегрирует сигналы питания для регулирования активности кишечных стволовых клеток (ISCs) и поддержания гомеостаза кишечника. Однако основные механизмы остаются не до конца понятными. В данном исследовании мы демонстрируем функции ключевых сенсоров питательных веществ Rag GTPases и mTORC1 в активности ISCs у Drosophila. Ингибирование Rag GTPases в ECs приводит к активации Mitf, что, в свою очередь, индуцирует экспрессию Upd3 и временно увеличивает пролиферацию и дифференцировку ISCs, активируя путь JAK-STAT. Неактивация mTORC1 в ECs также активирует ось Upd3-JAK-STAT и увеличивает активность ISCs, но через механизм, независимый от Mitf. Более того, в отличие от неактивации mTORC1, которая блокирует пролиферацию и дифференцировку ISCs, истощение Rag GTPases в ISCs не демонстрирует явного клеточно-автономного воздействия на активность ISCs. В соответствии с ингибированием пути ответа на питательные вещества в ECs, способствующим пролиферации ISCs, длительное голодание увеличивает активность ISCs и экспрессию Upd3. Таким образом, наши результаты раскрывают сетевую регуляцию, чувствительную к питательным веществам, контролирующую пролиферацию ISCs, включая ось Rag GTPases-Mitf и активность mTORC1.

Старение яичников является ключевой причиной репродуктивного снижения у женщин. Хроническое воспаление и старение гранулезных клеток (ГК) играют важную роль в этом процессе; однако изменения, специфичные для типа клеток, и регуляторные механизмы остаются неполностью изученными. Настоящее исследование направлено на предоставление новых сведений о этих механизмах. В этой связи были проанализированы общедоступные транскриптомные данные из отдельных клеток яичников человека в базе данных Gene Expression Omnibus (GSE202601), включающие четверых молодых доноров (в возрасте 23-29 лет) и четверых пожилых доноров (в возрасте 49-54 лет). Проведя контроль качества и интеграцию, мы выполнили кластеризацию, анализ CellChat, псевдовременной анализ и SCENIC для определения возрастных изменений в клеточном составе, межклеточной коммуникации и транскрипционной регуляции. Ключевые результаты были дополнительно поддержаны эксперiments в яичниках молодых и пожилых мышей и первичных ГК. Интегрированный анализ выявил заметные возрастные изменения в клеточном составе яичников, включая обогащение про-воспалительной субпопуляцией макрофагов и подтипом ГК, ассоциированным со старением, в пожилых яичниках. Анализ клеточной коммуникации показал активизацию иммунно-эндокринного взаимодействия в пожилых яичниках с увеличением сигнала IL-1β-IL-1R1 между макрофагами и ГК. Анализы псевдовремени и транскрипторной регуляторной сети идентифицировали опухоль Вильмса 1 (WT1) как кандидата в транскрипционные факторы, который повышается в пожилых ГК и положительно ассоциируется с экспрессией p21, что предполагает потенциальную роль в остановке клеточного цикла, связанной со старением. Экспериментальная валидация дополнительно поддержала увеличение воспалительной сигнализации, окислительного стресса и активации оси WT1/p21 в пожилых яичниках. В целом, эти результаты предоставляют высококачественную основу на уровне отдельных клеток для понимания старения яичников у человека и предполагают, что воспалительная сигнализация и ассоциированная с ней транскрипционная перепрограммировка могут способствовать старению ГК и функциональному снижению яичников.

Какое значение имеет биологическая проводка для нейронных вычислений? Поведенческие эксперименты могут проверить правильность выводов модели, но они не могут определить, являются ли ее внутренние представления биологически верными. Брунтон и др. (2026) сделали это конкретным: коннектом червя C. elegans, обученный с помощью глубокого обучения с подкреплением, генерирует реалистичную походку мухи Drosophila, однако модель не имеет биологического смысла, так как достоверность поведения может быть достигнута без биологической достоверности. Нам нужен метрический показатель на уровне популяции, который отличал бы настоящую биологическую проводку от произвольной, не требуя поведенческого декодера. Мы предлагаем представительную геометрию как такой метрический показатель. Представительная геометрия — это структура парных расстояний между ответами популяции на различные стимулы — отражает, как нейронная цепь организует свое представительное пространство независимо от того, какое поведение она вызывает. Мы применяем анализ представительной схожести (RSA) и центрированное выравнивание ядер (CKA) к ансамблю зрительной системы Drosophila melanogaster Flyvis (Лаппалаинен и др. (2024)): 50 сетей, архитектура которых фиксирована на коннектоме Flyvis (восстановленном на основе частичных источников электронной микроскопии), в сравнении с ограниченными по стабильности случайными базelines (перетасовка весов, сохраняющая знак, выборка отклонений для динамической стабильности, n = 50). Сети, ограниченные коннектомом, создают гладкую круговую геометрию направления, которую случайные сети не могут воспроизвести: RSA Спирмен r = 0.686 (p < 0.0001) для стимулов на границе ON и r = 0.846 (p < 0.0001) для стимулов ON+OFF границы, что подтверждается CKA (p < 0.05 в обоих экспериментах). Геометрия также отслеживает биологическую настройку направления T4/T5, зарегистрированную у живых мух (Майсак и др. 2013): геометрия, ограниченная коннектомом, значительно лучше соответствует биологии, чем случайная геометрия (r = 0.930 против r = 0.603, разрыв {triangleup}r = 0.327, p < 0.0001). В пределах каждой полярности стимула путь ON кодирует направление с более сильным геометрическим разделением, чем путь OFF ({triangleup}r = 0.138, 95% CI [0.091, 0.236]); мы сообщаем об этом как о свойстве представлений ансамблей модели, а не как об установленной биологической разнице: Майсак и др. (2013) находят T4 и T5 функционально эквивалентными, кроме полярности контраста. Чтобы устранить смещение в обучении, мы сравнили незатренированные сети с перетасованными базелинами: предшествующий коннектом формирует геометрию направления на уровне ансамбля до любой тренировки задачи (r = 0.260, p = 0.041 и r = 0.215, p = 0.048; оба предельные, не откорректированные), что предполагает, что проводка кодирует геометрический предшественник, который обучение усиливает. Эти результаты устанавливают представительную геометрию как кандидата на метрическую меру достоверности, которая позволяет различать биологическую и произвольную проводку, используя только ответы популяции на структурированный набор стимулов, и указывает на практический путь к метрическим мерам достоверности для эмуляций на уровне коннектома, приближающихся к коре млекопитающих.

Для изучения эффектов Платикодина D (PD) на пролиферацию, миграцию и ангиогенез клеток эндотелия EA.hy926, стимулированных супернатантом из модели синовиальных клеток ревматоидного артрита (РА) (MH7A), данное исследование стремится предварительно выяснить его потенциальные механизмы. Клетки MH7A, стимулированные TNF-, были использованы в качестве модели клеток РА. Супернатант из этих клеток был собран и обозначен как кондиционированная среда (КС), которая затем использовалась для стимуляции клеток EA.hy926, тем самым создавая модель эндотелиальных клеток при РА; клетки EA.hy926 были трансдуцированы лентивирусом для суперэкспрессии или нокаута CD146; Экспериментальные группы включали: нормальная контрольная группа, модельная группа (группа с оптимальной стимуляцией КС), и группы лечения PD (PD при концентрациях 1.25, 2.5 и 5 мг/л); sh-CD146+КС, sh-NC+КС, sh-NC, lenti-CD146+КС, lenti-CD146-NC. Спасательный эксперимент включал следующие группы: КС, КС+PD группа, КС+lenti-CD146 группа и КС+lenti-CD146+PD группа лечения. Пролиферация клеток оценивалась с помощью анализа CCK-8; миграция клеток оценивалась через тест раневого заживления; ангиогенез определялся с помощью тестов формирования трубочек; уровень экспрессии CD146 измерялся методом вестерн-блоттинга. В сравнении с нормальной группой, стимуляция КС значительно увеличивала пролиферацию эндотелиальных клеток (<0.01). Однако после 24 часов обработки PD наблюдалось заметное снижение пролиферации клеток (<0.05). Кроме того, стимуляция КС улучшала способность клеток к миграции по сравнению с нормальной группой; это улучшение было значительно уменьшено после лечения PD (<0.01). Более того, способность к образованию трубочек была значительно увеличена при стимуляции КС по сравнению с нормальной группой, но показала значительное подавление после 24 часов лечения PD (<0.0001). Выражение CD146 было значительно увеличено в модельной группе по сравнению с нормальной группой и затем снизилось после лечения PD (<0.01), и зависело от дозы. В спасательном эксперименте, по сравнению с группой лечения PD (КС+PD 5 мг/л), пролиферация, миграция и способность образовывать трубочки клеток в группе суперэкспрессии CD146+группа лечения PD (КС+lenti-CD146+PD 5 мг/л) были значительно увеличены (<0.0001,<0.05,<0.001). Интересно, что по сравнению с группой суперэкспрессии (КС+lenti-CD146), эти способности в группе суперэкспрессии+группа лечения PD (КС+lenti-CD146+PD 5 мг/л) оставались значительно подавленными (<0.0001,<0.0001,<0.05). В этом исследовании мы также обнаружили, что CD146 проявляет значительные пронгиогенные, промиграционные и прополиферативные эффекты в клетках EA.hy926. В то же время, PD показал значительное подавление ангиогенеза, пролиферации и миграции клеток EA.hy926 в зависимости от дозы, и понизил уровень экспрессии CD146 в зависимости от дозы. Суперэкспрессия CD146 частично ослабила антиангиогенный эффект PD, но PD все еще проявлял сильную антиангиогенную активность в клетках с суперэкспрессией CD146, что указывает на то, что PD частично действует через регуляцию CD146 и, возможно, другие пути, отражая его многогранную природу. Это исследование впервые связывает антиангиогенный эффект PD с CD146, открывая перспективное направление терапии для РА.