Интерферон-λ способствует развитию почечной фиброзы, координируя перекрестное взаимодействие эпителиальных клеток и фибробластов.

Недавние данные указывают на изменения в редактировании РНК и дисрегуляцию сигнального пути типа I интерферона в заболеваниях, связанных с иммунитетом, включая псориаз, хотя генетические механизмы остаются плохо определенными. Мы исследовали четыре несвязанные многоплодные семьи с ранним началом бляшечного псориаза, с или без псориатического артрита, которые наследуются как моногенная черта и характеризуются сильной сигнатурой интерферона в коже и крови. Секвенирование всего экзома выявило четыре редкие гетерозиготные мутации потери функции в гене ADAR1, которые сопутствовали заболеванию и повышенному экспрессированию генов, индуцированных интерфероном. Шесть дополнительных редких вариантов были обнаружены в независимой когорте из 125 пациентов с псориазом. Одноклеточная транскриптомика выявила кератиноциты и меланоциты как основные источники интерферона. Функциональные исследования показали, что быстрая инактивация ADAR1 или экспрессия патогенных вариантов ADAR1G1119R и ADAR1P3A снижали редактирование РНК аденозина в инозин и увеличивали уровни генов, индуцированных интерфероном, и воспалительных цитокинов, эффекты которых были нивелированы препаратом упадацитиниб и деукравацитиниб. Эти данные определяют новый подтип псориаза, зависимый от интерферона, вызванный врожденными дефектами редактирования РНК, опосредованными ADAR1, что имеет прямые последствия для прецизионной медицины в лечении псориатического заболевания.

Настоящее исследование направлено на изучение участия трансляционного фактора T-box 15 (TBX15) в иммунном уклонении клеток рака желудка (РЖ), а также молекулярных путей, регулирующих TBX15 как вверх, так и вниз по схемам регуляции. Были собраны образцы тканей РЖ и параканцерозных тканей для подтверждения экспрессии TBX15, матриксной металлопротеиназы 14 (MMP14) и метилтрансферазы-подобной 3 (METTL3) с использованием обратной транскрипционной количественной ПЦР и западного блоттинга. Создана система совместной культуры клеток РЖ, связанных с опухолевыми макрофагами (TAMs), и клеток CD8T из мышей с карциномой преджелудка (MFC). TBX15, MMP14 и METTL3 были высокоэкспрессированы в тканях РЖ. Проведены анализы Каплана-Мейера, и высокая экспрессия предсказывала плохой прогноз для пациентов с РЖ. Заглушение способствовало апоптозу клеток РЖ и ингибировало развитие опухолей, а также активность пролиферации, миграции и инвазии. TBX15 связывался с промотором с использованием ChIP-qPCR. Перепрограммирование смягчало уменьшение, вызванное заглушением. METTL3 нацеливает мРНК и регулирует уровень м6A. TBX15 ассоциирован с инфильтрацией макрофагов и клеток CD8T. В системе совместной культуры клеток РЖ-TAM и клеток MFC-CD8T перепрограммирование смягчало снижение M2 поляризации и активацию противоопухолевой активности клеток CD8T, вызванное заглушением. Однако перепрограммирование приводило к снижению поляризации макрофагов M1 и активности клеток CD8T, вызванных заглушением. Эти данные предполагают, что TBX15, связанный с плохим прогнозом у пациентов с РЖ, способствует иммунному уклонению в клетках РЖ. TBX15, регулируемый метилированием м6A, нацеливал промотор MMP14, тем самым регулируя экспрессию MMP14. Сигнальная ось METTL3/TBX15/MMP14 была вовлечена в развитие клеток РЖ, поляризацию макрофагов M2 и активацию противоопухолевой активности клеток CD8T. Эти результаты предоставляют фундаментальную экспериментальную основу для рассмотрения TBX15 как потенциальной терапевтической мишени для РЖ.

Пациенты с продвинутой хронической болезнью почек (ХБП) и дислипидемией подвергаются высокому риску почечной недостаточности и сердечно-сосудистых событий, однако многие из них не получают терапии, снижающей уровень липидов. Пентоксифиллин (ПТК) обладает противовоспалительными и антифибротическими свойствами, однако его связь с серьезными кардиоренальными исходами остается неопределенной. Мы провели ретроспективное когортное исследование среди взрослых пациентов с ХБП 3b-5 стадии и дислипидемией, зарегистрированных в программе предшествующей терминальной болезни почек с 2007 по 2018 годы. Пациенты, принимающие терапию, снижающую уровень липидов, были исключены. Инициаторы лечения ПТК были сопоставлены в соотношении 1:1 с не получавшими лечение, используя метод сопоставления по склонности. Основным исходом было прогрессирование к терминальной болезни почек (ТБП). Вторичными исходами были серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (СНСС), снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации на 50% в течение 2 лет и удвоение уровня сывороточного креатинина. Чувствительные анализы включали временно изменяющееся воздействие, лаг и анализы на основе вех. Среди 3542 подходящих пациентов 2776 были включены в сопоставленную когорт. Использование ПТК было связано с более низкими рисками ТБП (коэффициент риска [КР], 0.85; 95% доверительный интервал [ДИ], 0.75-0.96) и СНСС (КР, 0.80; 95% ДИ, 0.65-0.98). Значительных ассоциаций для краткосрочного снижения функции почек или удвоения креатинина не наблюдалось. Анализы чувствительности с учетом времени смягчили оценки, приближая их к нулю, но не указывали на вред. У пациентов с продвинутой ХБП и нелеченой дислипидемией использование ПТК было связано с более низкими рисками почечной недостаточности в анализах, сопоставленных по склонности, тогда как ассоциация с сердечно-сосудистыми событиями была менее убедительной после чувствительных анализов. Эти результаты требуют осторожной интерпретации и дальнейшей валидации.

Симбиотические отношения между прокариотами влияют на взаимодействия в микрообществе, что сказывается на колонизации, выживании и организации. В отличие от конкуренции, виды консорциума способствуют росту путем обмена метаболитами. Данное исследование изучило взаимодействия между двумя первыми колонизаторами кишечника человека: частично аэротолерантным spp. и строгими анаэробами spp. с использованием методов омников. Поддержка роста spp. со стороны subsp. была продемонстрирована с помощью экспериментов по совместной культуре в анаэробных условиях. Метаболомный анализ выявил более 150 уникальных метаболитов, присутствующих в супернатантах subsp., которые отсутствуют у других видов, включая 3-гидроксикаприковую кислоту, D-аланил-D-аланин, 2-изопропилмалиновую кислоту и D-глюкозу 2-фосфат. Эти соединения служили питательными субстратами, включая источники углерода и азота, значительно усиливающими рост spp. В опытах на мышах ранняя колонизация subsp. консолидации колонизации (1,7 × 10 до 9,7 × 10 основание кода/g фекальной пробы) путем предоставления этих метаболитов как ниши. Эти выводы подчеркивают, что subsp. играет важную роль в колонизации кишечника spp. благодаря своему эксклюзивному метаболическому профилю, предлагая понимание распределенной метаболической активности в кишечных сообществах и подчеркивая значимость специфических метаболитов в раннем установлении микробов.

Тубулоинтерстициальный фиброз (ТФ) играет важную роль в ухудшении диабетического заболевания почек (ДЗП). Эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) в трубчатых эпителиальных клетках (ТЭК) приводит к ТФ в процессе прогрессирования ДЗП. Гипоксически индуцируемый фактор-1α (HIF-1α; HIF1A) был описан как способствующий ЭМП и ТФ через индуцирование пути трансформирующего фактора роста-β1 (TGF-β1). В этом исследовании мы поставили цель изучить медиирующее действие ключевых генов в индуцированном HIF-1α ЭМП и ТФ при ДЗП. Данные профилирования экспрессии генов в тубулоинтерстициальной области от пациентов с ДЗП и здоровых контролей (ЗК) были получены из базы данных GEO, а для биоинформатического анализа использовались пакеты R; валидация биоинформатических данных проводилась на мышах db/db и линии проксимальных ТЭК (HK-2). В результате мы сосредоточились на катепсине S (CTSS). Функциональное обогащение указало, что HIF1A и CTSS совместно участвуют в активации воспалительных процессов, депозиции внеклеточного матрикса и клеточных взаимодействиях. Эксперименты подтвердили, что в моделях ДЗП HIF-1α может повышать уровень катепсина S, способствуя частичному переходу ЭМП и фибротическому ремоделированию в ТЭК, тем самым ухудшая диабетическое повреждение почек. В заключение, CTSS может выступать в качестве эффектора, внедренного HIF-1α, принимающего участие в регуляции связанного с частичным ЭМП фенотипического изменения и фибротического ремоделирования ТЭК в моделях диабетического заболевания почек.

В данной работе обсуждается, как выделение активных форм кислорода (ROS) глиальными клетками, индуцированное белком Duox, способствует процессам регенерации в мозге Drosophila. Это исследование подчеркивает важность глиальных клеток не только в поддержании гомеостаза, но и в регенеративных ответах нервной системы после повреждения.