Изучение модифицированной гравитации типа Ху-Савицки с помощью генетических алгоритмов

Точное восстановление генетических регуляторных сетей (ГРС) необходимо для понимания транскрипционных процессов в разработке и заболеваниях. MERLIN-SUITE (https://github.com/Roy-lab/MERLIN-SUITE) представляет собой набор алгоритмических расширений на базе MERLIN (Модульное обучение регуляторных сетей с учетом информации по генам), это вероятностная структура, которая позволяет выявлять специфические для генов и модуля регуляторные программы ко-регулируемых модулей, захватывая как детализированные, так и модульные аспекты транскрипционных сетей. Хотя восстановление, основанное на экспрессии, эффективно, зачастую оно плохо соотносится с экспериментально подтвержденными регуляторными взаимодействиями. MERLIN-P решает эту проблему, интегрируя внешние регуляторные приоритеты, такие как мотивы, ChIP и данные о perturbations, для повышения биологической значимости и предсказательной точности. MERLIN-P-TFA дополнительно развивает рамки, включая регуляризованную оценку латентной активности транскрипционных факторов (TFA), преодолевая ограничение, что уровни мРНК TF могут не отражать активность белков. Интегрируя данные экспрессии, заранее известные данные и моделирование с учетом активности, этот унифицированный подход поддерживает надежное восстановление ГРС как в пакетных, так и в одноядерных наборах данных. Эта глава представляет MERLIN-SUITE с акцентом на MERLIN-P-TFA и демонстрирует его использование на одномодальном многомодальном наборе данных о перетасовке клеток мыши для вывода ГРС и выявления ключевых регуляторов.

Глиомы представляют собой группу распространённых первичных опухолей головного мозга с высоким уровнем злокачественности и плохим прогнозом. В настоящее время в клинической практике отсутствуют целевые терапевтические средства для лечения глиомы. В данном исследовании был обнаружен новый механизм взаимодействия, способствующий чрезмерной экспрессии гена интеграции вируса лейкемии друга (Friend leukemia virus integration 1, FLI1) у глиом. Член семейства транскрипционных факторов ETS, FLI1, был повышен в глиоме, и его экспрессия была связана с злокачественным фенотипом и плохим прогнозом заболевания. Примечательно, что отклонённая экспрессия FLI1 в глиоме регулировалась экзонным циркулярным РНК FECR1 через механизм положительной обратной связи. Нокаут FECR1 подавляет опухолевые фенотипы клеток глиомы. Используя RNA-Seq и анализы Co-IP, данное исследование идентифицировало интерферон-стимулируемый ген 15 (ISG15), паракринный фактор, известный своей способностью перепрограммировать опухолевую иммунодепрессивную микроокружение, как новую молекулярную мишень для FLI1 у глиомы. ISG15 координируется с FLI1 для подавления иммунной функции, включая секрецию цитокинов перфорина, IFN-γ, TNF-α и IL-2 из Т-клеток, а также перфорина из Т-клеток типа γδ. Механизм действия FLI1 заключается в связывании с регуляторными элементами промотора, где он активирует ген, организуя активную интрахромосомную пространственную петлю с характерной гипометилированием ДНК и ацетилированием гистонов H3K9 и H3K27. Будучи конечной мишенью, ISG15 также участвует в положительном цикле обратной связи с FLI1, усиливая его стабильность от деградации, индуцированной убиквитинацией. Таким образом, нацеливание на эту обратную связь может представить собой новую стратегию для разработки терапевтических средств против глиом.

Целью данного исследования было уточнить верхний предел начала эпилепсии при эпилепсии, связанной с фокальной кортикальной дисплазией (ФКД) типа II, а также изучить факторы, влияющие на долгосрочные хирургические результаты на основе открытой базы данных. В исследование были включены пациенты с патологией ФКД типа II из Базы данных визуализации для эпилепсии и хирургии. Основным показателем исхода была частота эпилепсии, резистентной к лекарствам, с началом во взрослом возрасте. Вторичные анализы сосредоточены на факторах, влияющих на долгосрочные результаты без припадков после резективной хирургии при резистентной к лекарствам эпилепсии ФКД. Были выявлены 39 пациентов с резистентной к лекарствам эпилепсией ФКД. Патология была IIB типа (n = 30), IIA типа (n = 8) и II типа, не указанный иначе (n = 1). Только 5% имели начало резистентной к лекарствам эпилепсии во взрослом возрасте; 95% имели начало до 15 лет. Хирургия была связана с 71,4% результатом класса I Международной лиги против эпилепсии через 5 лет. ФКД IIB типа была связана с высоким уровнем безприступного результата (OR 13.0, 95% CI [1.36-124], p = 0.03). Фокально-билатеральные тонико-клонические судороги, фокальные судороги с нарушением сознания, предыдущий статус эпилептикус, пол, гемисфера, возраст начала эпилепсии и возраст операции не были связаны с 5-летним результатом безприступности. Предыдущие данные показывают, что примерно 5% ФКД выявляются случайно. Это исследование проясняет, что у большинства пациентов с резистентной к лекарствам эпилепсией ФКД (включая тех, кто получал лечение в взрослом возрасте) начало было в детстве. Эти данные демонстрируют, что ФКД типа II (особенно типа IIB) связана с высоким уровнем устойчивого результата без припадков после операции.

Филогенетические сети обобщают филогенетические деревья для эволюционных историй, которые включают ретикулярные события, такие как рекомбинация, горизонтальный перенос генов и гибридизация. В рамках марковской модели замещения нуклеотидов филогенетическая сеть определяет распределение паттернов листьев. В данной работе мы исследуем идентифицируемость топологии сети из этого распределения в рамках моделей Джукса-Кантера (JC), Кимуры с двумя параметрами (K2P) и Кимуры с тремя параметрами (K3P). Нашим первым результатом является то, что полуправильный параметр сети уровня 1 (с учётом перенаправления треугольников) полностью идентифицируем по всем трем моделям на биологически разумном пространстве параметров, где скорости замещения являются вероятностными, а параметры смешивания нетривиальны (т.е. не равны 0 или 1). В отличие от общепринятой идентифицируемости, установленной в предыдущих работах, это действительно для каждой точки параметрического пространства, а не только для подмножества нулевой меры. Наш второй результат отличает филогенетические сети от филогенетических деревьев в том же пространстве параметров при JC и K2P. Мы доказываем, что ни одна филогенетическая сеть и филогенетическое дерево не могут порождать одно и то же распределение паттернов листьев, если только сеть не является деревом, возможно, дополненным определёнными подструктурами, называемыми $2$-болбами. Это означает, что наличие ретикулярной эволюции создает, в большинстве случаев, обнаружимый след в распределении паттернов листьев. Более широко, эти результаты имеют последствия для идентифицируемости за пределами изученных моделей и классов сетей, включая несколько моделей на основе коалесценции.

Филоразнообразие (PD) является фундаментальной мерой биологического разнообразия, изначально определенной для филогенетических деревьев и широко используемой в охране природы. Филогенетические деревья часто обобщаются на направленные ациклические графы, называемые филогенетическими сетями. В связи с этим требуется соответствующее обобщение PD. Естественным обобщением для взвешенных по рёдам филогенетических сетей является мера всех путей, где разнообразие множества S видов (таксонов) определяется как общая масса всех рёбер, которые лежат на пути от корня к хотя бы одному виду из S. Хотя максимизация PD на деревьях может быть решена за полиномиальное время, соответствующая задача для сетей является NP-трудной и трудной для аппроксимации. Мы проводим систематическое исследование параметризованной сложности проблемы Max-All-Paths-PD (MapPD). Мы устанавливаем W[2]-трудность, когда задача параметризована количеством видов, включённых в решение, и W[1]-трудность для количества видов, исключённых из решения. С положительной стороны, мы показываем, что проблема является фиксированно-параметрически разрешимой в зависимости от порога разнообразия и допустимой потери разнообразия. Мы дополнительно анализируем, как близость сети к дереву влияет на алгоритмическое поведение, и представляем алгоритмы с фиксированным параметром с одноэкспоненциальной сложностью, учитывающие количество ретруксаций и ширину дерева основного графа. Наконец, мы представляем полиномиальную ядровизацию для MapPD относительно количества рёбер ретруксации.

В последние годы вирусы высокопатогенного птичьего гриппа подтипа H5 (HPAIV), особенно клада 2.3.4.4b, представляют собой глобальную угрозу для птицеводства, скота и общественного здоровья. Анализ вирусов подтипа H5 с 2000 по 2023 годы с использованием биоинформатики выявил прогрессивное увеличение мутации PA-X N193S, которая стала преобладающей как в авиатических, так и в млекопитающих изолятах клада 2.3.4.4b. С применением обратной генетики мы создали вирусы с PA-X 193N (rWT) и 193S (rWT-N193S). Мутация PA-X N193S значительно ингибировала активность вирусной полимеразы, одновременно усиливая shutoff хозяина. В то же время, rWT-N193S показал ослабленную репликацию в клетках птиц и млекопитающих, снижённую патогенность у мышей и подавление цитокиновых штормов. Однако он усиливал захват дендритными клетками (DCs), нарушая их созревание, активацию, секрецию цитокинов и пролиферацию CD4T-лимфоцитов. В экспериментах на носовой слизистой мышей мутация PA-X N193S снизила экспрессию CCL5, изменила набор DC и подавила сигналы IL-17/MAPK. Эти данные выявляют вирусный компромисс: мутация ослабляет эпителиальную репликацию и иммунопатологию, но усиливает захват DC и отключает функции слизистого иммунитета, что, вероятно, способствовало глобальному преобладанию мутации PA-X N193S в эпидемических вирусах подтипа H5.