Тестирование эквивалентности в оценке риска пестицидов — Оценка и практическое руководство по дизайну, анализу и интерпретации

Трансляция кишечных бактерий в кровоток является путем инфекции для позднего сепсиса (ПС) у недоношенных детей, подчеркивая потенциал профилирования фекальной микробиоты для ранней стратификации риска. Наша цель заключалась в выявлении и валидации специфических сигнатур кишечной микробиоты для ПС. Пятьдесят восемь недоношенных детей (срок гестации < 30 недель) с подтвержденным микробиологическим анализом ПС (исключая коагулазонегативные стафилококки) были сопоставлены с контрольной группой (1:1) в трех когортах (Открытие (DC) = 18; Валидация 1 и 2; VC1 = 12, VC2 = 28). Фекальные образцы, собранные до 10 дней до начала ПС, подвергались секвенированию гена 16S рРНК. Сравнивались микробный состав, разнообразие и дискриминационные таксоны среди подгрупп ПС. Модели Random Forest (RF) были обучены в DC и валидированы в VC1/VC2. Вариация микробиоты в значительной степени объяснялась патогеном ПС (R = 17%, <0.001). У детей с нестафилококковым ПС наблюдалось временное увеличение относительной абундантности. Модель RF, различающая ПС и контрольную группу, показала наивысшую дискриминационную способность (AUC = 0.99/0.78/0.61 для DC/VC1/VC2) по сравнению с нестафилококковым ПС (AUC = 0.96/0.46/0.41). Наши результаты показывают значительные сдвиги микробиоты, предшествующие ПС, с более высокой дискриминационной способностью по сравнению с нестафилококковым ПС. Хотя специфическая для патогена микробиота может предложить дополнительную клиническую ценность, сниженная производительность валидации подчеркивает ограниченную обобщаемость и подчеркивает необходимость дальнейших исследований перед клиническим применением.

Диффузная большая B-клеточная лимфома (ДБЛКЛ) представляет собой сложное заболевание с тяжелой диагностикой. Цель данного исследования — изучить потенциальные патогенные гены. Мы выявили гены риска ДБЛКЛ (ГРД) с помощью методов менделевской рандомизации выражения количественных признаков (eQTL-MR). Для изучения биологических функций были проведены анализы по терминологии генов (GO) и Киотской энциклопедии генов и геномов (KEGG). Данные секвенирования РНК на уровне отдельных клеток (scRNA-seq) были проанализированы для определения субклеточной локализации. Анализы иммунной инфильтрации исследовали роль генов в иммунном микросреде ДБЛКЛ. В заключение, были проведены анализы чувствительности к лекарствам для предсказания потенциально чувствительных препаратов. В результате анализа eQTL-MR и прогностических анализов мы выявили 15 генов, ассоциированных как с патогенезом, так и с прогнозом ДБЛКЛ. Эти гены были успешно интегрированы в модель риска гена, что дало площадь под кривой (AUC) 0.787. Анализы обогащения GO и KEGG генов локализовали значимые пути, в том числе сигнальную трансдукцию NF-κB. Анализ scRNA-seq показал, что ГРД могут быть связаны с иммунной микросредой ДБЛКЛ. Дополнительный анализ иммунной инфильтрации подтвердил ключевую роль иммунной инфильтрации в злокачественном прогрессировании ДБЛКЛ. Это исследование выявляет 15 генов риска как потенциальные патогенные и терапевтические биомаркеры для ДБЛКЛ. Эти результаты предоставляют новые идеи и мишени для понимания патогенеза, диагностики и лечения ДБЛКЛ.

Это исследование направлено на использование метода менделевской рандомизации на основе обобщенных данных (SMR) для изучения потенциальных ассоциаций, связывающих митохондриально-ассоциированные гены с острым повреждением почек (ОПП) и хронической болезнью почек (ХБП). В этом исследовании были использованы митохондриально-ассоциированные гены из базы данных MitoCarta3.0, а также данные о метилировании ДНК (mQTL), экспрессии генов (eQTL) и экспрессии белков (pQTL). Мы получили обобщенную статистику из геномных ассоциационных исследований для ОПП и ХБП из Программы Миллионов Ветеранов США с последующей валидацией в UK Biobank. Метод SMR, дополненный анализом колокализации, использовался для оценки ассоциаций. Мы дополнительно провели валидацию, используя данные eQTL, специфичные для коры почки, из проекта Genotype-Tissue Expression и данные одноклеточной транскриптомики из базы данных KPMP. В открывающих наборах данных анализ SMR выявил 174 mQTL, 64 eQTL и 20 pQTL, ассоциированных с риском ОПП, и 253 mQTL, 80 eQTL и 23 pQTL, ассоциированных с риском ХБП. Всего было идентифицировано 32 mQTL, 16 eQTL и 9 pQTL как общие сигналы, связанные как с риском ОПП, так и с риском ХБП. В частности, были выявлены значительные ассоциации как для ОПП, так и для ХБП, в то время как другие сигналы были специфичны для ХБП. Примечательно, что был идентифицирован общий ген как фактор риска как для ОПП, так и для ХБП в тканях коры почки. Более того, был подтвержден как потенциально защитный фактор для ХБП, хотя размер эффекта был скромным (OR 0.95, 95% CI 0.90-1.00). Это исследование использовало метод SMR для определения потенциальных генов риска и защиты для ОПП и ХБП, что выявило молекулярную связь между митохондриально-ассоциированными генами и почечной недостаточностью.

Риск заболеваний у человека возникает под воздействием совместных факторов, таких как генетика, окружающая среда, образ жизни и сопутствующие заболевания, которые действуют на протяжении времени, что приводит к повторяющимся паттернам восприимчивости к различным состояниям. Однако большинство моделей предсказания риска рассматривают заболевания как независимые исходы или полагаются на ограниченное количество входных переменных, что ограничивает их способность выявлять эти общие паттерны. Здесь мы представляем RisQ, платформу, которая изучает унифицированное представление здоровья человека в различных заболеваниях, модальностях и во времени. Это представление запрашивается на естественном языке для оценки риска заболевания для произвольных заболеваний и прогнозных горизонтов. Обобщение на невидимые группы заболеваний и прогнозные горизонты указывает на то, что информация передается между заболеваниями и со временем, выявляя общую структуру риска заболеваний, которую можно изучить. Обученный и проверенный на 488,170 участников из UK Biobank и оцененный без повторного обучения на 257,538 участников из независимой когорты All of Us, RisQ использует эту общую структуру, чтобы превзойти модели, специфичные для заболеваний, многозаболевные платформы и табличные фундаментальные модели в предсказании риска. Мы показываем, что совместное моделирование увеличивающегося числа заболеваний, входных модальностей и прогнозных горизонтов улучшает производительность, что указывает на то, что масштабирование этих осей увеличивает передачу информации и обогащает изученную структуру. Затем мы показываем, что эта структура многомасштабная: она захватывает демографические детерминанты восприимчивости к заболеваниям, одновременно организуя индивидуумов в воспроизводимые кластеры риска по заболеваниям внутри демографически ограниченных подгрупп. Генетические анализы дополнительно поддерживают биологическую обоснованность структуры, связывая потерю функции на уровне генов с профилями риска по заболеваниям. Это выявляет известные взаимосвязи HBB, SLC22A12, CASR и LDLR, в то время как также подчеркивает менее охарактеризованные ассоциации. В целом, эти результаты указывают на то, что риск заболеваний человека демонстрирует общую структуру, которую можно изучить на основе мультимодальных данных для улучшения предсказания риска, стратификации индивидуумов по восприимчивости к заболеваниям и поддержки открытия взаимосвязей между заболеваниями.

Колоректальный рак (КР) зависит от генетических, экологических и диетических факторов, при этом все больше доказательств подчеркивают роль микробиоты кишечника в его развитии. Пробиотики, пребиотики и ферментированные продукты, такие как йогурт, признаны способными способствовать балансировке кишечной микробиоты и потенциально снижать риск КР. Это исследование направлено на изучение ассоциации между потреблением этих диетических компонентов и распространенностью КР среди взрослых старше 50 лет. В ходе исследования были проанализированы данные Национального обследования здоровья и питания (NHANES) с 2001 по 2020 год. Потребление пищи оценивалось с помощью Анкеты о частоте потребления продуктов и Анкеты о потреблении диетических добавок в течение 30 дней, в то время как история КР основывалась на самоотчетах о диагнозах. Применялись многофакторные логистические регрессии с корректировкой на демографические характеристики (возраст, пол, раса/этническая принадлежность, соотношение дохода к уровню бедности, образование), факторы образа жизни (статус курения, общее потребление энергии, потребление красного мяса, общее потребление клетчатки) и клинические переменные (ИМТ, сердечно-сосудистые заболевания, хронические заболевания почек, уровень глюкозы в плазме натощак и сывороточный альбумин). В конечный аналитический набор вошло 9405 участников, что соответствует примерно 37 миллионам взрослых граждан США. После корректировки потребление пробиотиков, пребиотиков или йогурта было связано с примерно 50% меньшей вероятностью развития КР (скорректированное отношение шансов = 0,50; 95% ДИ: 0,29-0,88). Эти результаты указывают на потенциальную защитную ассоциацию этих диетических компонентов с КР, вероятно, опосредованную через модуляцию микробиоты кишечника. Хотя поперечный дизайн ограничивает причинную интерпретацию, результаты поддерживают существующую литературу о полезной роли питания в профилактике рака. Необходимы дальнейшие продольные исследования для подтверждения этих ассоциаций и для разработки стратегий общественного здравоохранения, направленных на снижение риска КР с помощью целенаправленных диетических вмешательств.

Расстройства сна, включая лишение сна, обструктивное апноэ сна (ОАС) и разрушение циркадных ритмов, а также метаболические заболевания, такие как ожирение и диабет 2 типа, представляют собой значимые взаимосвязанные проблемы общественного здравоохранения. Этот обзор направлен на синтез текущих доказательств двустороннего взаимодействия между этими состояниями с акцентом на посредническую роль нарушенной секреции адипокинов. Мы разрабатываем механистическую основу, в которой специфические расстройства сна нарушают циркадные ритмы и изменяют секреторные профили ключевых адипокинов, включая лептин, адипонектин, интерлейкин-6 (IL-6) и ангиопоэтиноподобный белок 4 (ANGPTL4). Лишение сна и его фрагментация способствуют состоянию нарушения секреции лептина и снижению уровней адипонектина, в то время как интермиттирующая гипоксия, вызванная ОАС, существенно увеличивает уровни IL-6 и ANGPTL4. Эти изменения совместно способствуют инсулинорезистентности, дислипидемии и хроническому низкосимптомному воспалению, тем самым повышая риск метаболических заболеваний. В свою очередь, ожирение и диабет усугубляют расстройства сна через механизмы, связанные с висцеральным ожирением, нейроэндокринной дисфункцией (например, активация оси HPA) и симптомами, связанными с диабетом (например, ночной мочеиспускание, невропатическая боль), образуя замкнутый круг. Клинические и преклинические доказательства подчеркивают, что синхронизация сна и циркадной биологии является основополагающей для поддержания гомеостаза адипокинов и метаболического здоровья. Данные помещают здоровье сна и циркадное здоровье в ряд критически важных, модифицируемых факторов риска метаболических нарушений. Интеграция оценки сна и основанных на доказательствах вмешательств (например, СИПАП для ОАС, увеличение продолжительности сна, коррекция циркадных ритмов) в стандартные профилактические и клинические рамки для метаболических заболеваний является многообещающей стратегией. Инициативы в области общественного здравоохранения должны возвысить 'качество сна' как основополагающий аспект здоровья наряду с питанием и физической активностью, чтобы смягчить взаимозависимые эпидемии метаболических и расстройств сна.