Временная динамика сердечных биомаркеров при кардиотоксичности, связанной с терапией: проспективное исследование кардио-онкологической когорты.

Восприятие движения зависит от оценки относительного времени сенсорных событий при внутренней неопределенности. Хотя перцептивная неопределенность часто представляется одним внутренним параметром шума, ее структура, источники и временная организация остаются плохо изученными. В этом исследовании я изучил вычислительную структуру внутренней неопределенности в восприятии тактического движения на основе фазы, используя непрерывные амплитудно-модулированные вибрации, подаваемые одновременно на два кончика пальцев. Точность дискретизации движения, время отклика, уверенность и энтропия уверенности демонстрировали систематические изменения, зависящие от фазы, выявляя различные поведенческие сигнатуры временной неопределенности. Вычислительные анализы показали, что восприятие тактического движения не объясняется единственным источником неопределенности времени ориентиров. Вместо этого поведенственная производительность наилучшим образом объяснялась двумя аддитивными компонентами неопределенности: компонентом, зависящим от амплитуды, связанным с извлечением временных ориентиров из огибающей вибрации, и компонентом, независимым от амплитуды, общей для условий стимула. Эта двойная рамка неопределенности последовательно объясняла зависимость восприятия движения от частоты, уменьшенную неопределенность, наблюдаемую для более четких огибающих вибрации, и ранее сообщенное улучшение восприятия движения с экспоненциальной по сравнению с синусоидальной модуляцией. Независимый эксперимент по оценке временной последовательности дополнительно подтвердил параметр неопределенности, выведенный из дискриминации движения, продемонстрировав, что уточнение временных ориентиров снизило неопределенность времени на 35%. Наконец, манипулирование исходным состоянием стимула показало, что выборы восприятия следовали за временной последовательностью и соответствием событий ориентиров, а не за начальной эволюцией огибающих вибрации, что предоставило независимую поддержку вычислениям на основе ориентиров. Эти результаты показывают, что восприятие тактического движения регулируется несколькими вычислительными источниками неопределенности времени ориентиров и утверждают, что основанное на фазе тактическое движение является удачной парадигмой для независимого измерения, манипуляции и моделирования вычислительной структуры перцептивной неопределенности, лежащей в основе сенсорных решений.

Флагеллин, структурный белок бактериальных жгутиков, активирует врожденный иммунный рецептор Toll-подобный рецептор 5 (TLR5). Однако способность различных флагеллинов связываться с TLR5 и активировать его варьирует в широких пределах, что предполагает, что состав репертуара флагеллинов у индивидуумов, определяемый как флагеллома, может влиять на взаимодействия хозяина и микробиома, а также на воспаление. В данной работе мы разработали FlaPro, вычислительный конвейер для количественной оценки и функциональной аннотации флагеллом человека. Функциональные категории в FlaPro основаны на модели машинного обучения, обученной на экспериментально охарактеризованных флагеллинах с определенными активностями связывания и стимуляции TLR5. Применение FlaPro к многоомиксной когорте с воспалительными заболеваниями кишечника (IBD) выявило значительное сокращение разнообразия флагелломы и уменьшенное соотношение тихих и стимулирующих флагеллинов при болезни Крона и язвенном колите. Эти изменения были последовательными в пределах геномного и транскрипционного уровней, что указывает на сдвиг в сторону более стимулирующих профилей флагелломы, ассоциированных с болезнью. Наши результаты предполагают, что специфические особенности флагелломы кишечника способствуют активации иммунитета, опосредованной TLR5, и могут служить функционально интерпретируемыми маркерами микробиома для будущих ассоциативных исследований микробиома в здоровье и болезни. Рабочий процесс, реализованный в Snakemake, имеется в открытом доступе по адресу https://github.com/leylabmpi/FlaPro.

Трипл-негативный рак молочной железы является агрессивным и гетерогенным подтипом рака, для лечения которого комбинация ингибиторов контрольных точек иммунной системы с химиотерапией привела к улучшению результатов у избранных пациентов. Однако первичное и приобретенное сопротивление остаются распространенными проблемами, подчеркивающими необходимость идентификации внешних, поддающихся модификации детерминантов антиопухолевого иммунитета. Увеличивающееся количество доказательств указывает на то, что кишечная и опухолево-сопутствующая микробиота формируют системный и внутритуморальный иммунный тонус и влияют на эффективность противораковых методов лечения. Кроме состава микробиоты, метаболиты, производимые микробиотой, такие как короткоцепочечные жирные кислоты, производные индола и триптофана, желчные кислоты, полиамины и другие маломолекулярные соединения, могут действовать как функциональные посредники, связывающие микробную экосистему с программированием иммунных клеток и биологией опухоли. Эти метаболиты модулируют функцию дендритных клеток, активацию и здоровье Т-клеток, поляризацию миелоидов, воспалительные установки и метаболические пути в опухолевом микрор.environment, тем самым потенциально усиливая или ограничивая ответы на химиоиммунотерапию. Важно отметить, что в то время как некоторые исследования предлагают внутритуморальные микробные эффекты, большинство клинически значимых доказательств в настоящее время поддерживают системные метаболиты, происходящие из кишечника, и модуляцию иммунного тонуса, которые вторично формируют опухолевый микрор.environment ТНРК. В данном обзоре мы синтезируем современные знания о (i) иммунобиологии трипл-негативного рака молочной железы, релевантной для модуляции, вызванной микробиотой, (ii) особенностях молочной и кишечной микробиоты, сообщенных при ТНРК, и (iii) механистических путях, через которые микробные метаболиты могут регулировать антиопухолевый иммунитет и чувствительность к ингибиторам контрольных точек иммунной системы (ICI). Мы также обсуждаем методические аспекты интеграции профилирования микробиома с метабомикой и иммунным фенотипированием, а также оцениваем новые возможности использования метаболитов, происходящих из микробиоты, в качестве биомаркеров и терапевтических мишеней. Наконец, мы подчеркиваем трансляционные стратегии, включая питание, пред- и пробиотики, разумное использование антибиотиков, трансплантацию фекальной микробиоты и подходы, ориентированные на метаболиты ("постбиотики"), и формируем приоритеты для вспомогательных, ориентированных на ТНРК, проспективных многопрофильных исследований с целью перехода от ассоциативных подписей к действительным вмешательствам.

Растение сои (L.) является важной культурой, обеспечивающей ценным источником пищи благодаря высокому содержанию белка и масла, что существенно способствует устойчивой системе производства пищи через биологическую фиксацию азота. Последние исследования подтверждают теорию о том, что микробиом, ассоциированный с соей и расположенный в ризосфере, является важным регулирующим механизмом, управляющим ростом растений, усвоением питательных веществ и устойчивостью к стрессам. Кроме того, достижения в области метагеномики, метатранскриптомики, метаболомики и профилирования эксудатов корней с помощью LC-MS показали, что корни сои изменяют микробные сообщества, присутствующие в их ризосфере, используя динамическую химическую сигнализацию и целенаправленный набор микробов, тем самым углубляя экологическую интерпретацию процессов, определяющих формирование микробиома. Микробные консорции (AMF и PGPR) оценивают цикл через питательные вещества, фитогормоны, подавление болезней, а также имеют наследственные эффекты на продуктивность агроэкосистем. Такие факторы, как генотип растения, физические и химические свойства почвы и условия окружающей среды, значительно влияют на формирование и функционирование микробиома сои, что затрудняет перенос этой информации на практику полевых приложений. В отличие от предыдущих обзоров, сосредоточенных преимущественно на биологической фиксации азота, этот обзор интегрирует последние достижения в технологиях мультимомики, микрообъёмной характеристике микробиома на уровне видов, химии эксудатов корней, селекции с использованием микробиома и прикладных подходах к инжинирингу микробиома, чтобы обеспечить системный уровень понимания взаимодействий сои и микробиома, а также выявить значительные пробелы в знаниях и будущие области исследования в этой сфере сельского хозяйства.

Пробиотики нового поколения, полученные из кишечных комменсалов, демонстрируют перспективность в интервенции при метаболических заболеваниях, однако эффективные штаммы против ожирения остаются ограниченными. В данном исследовании мы демонстрируем, что пероральное введение значительно облегчает ожирение и метаболическую дисфункцию у мышей с ожирением, вызванным диетой, богатой жирами. Лечение снизило потребление пищи, улучшило толерантность к глюкозе и чувствительность к инсулину, понизило уровень глюкозы и липидов в крови, а также уменьшило гепатоз и накопление жира. Увеличилось количество плазменного GLP-1 и экспрессия рецепторов GLP-1 в илеуме, при этом уровень грелина уменьшился, что свидетельствует о модуляции регуляции гормонов кишечника. Также была подавлена системная и колоническая воспалительная реакция, сопроводимая повышением экспрессии генов, связанных с метаболическим гомеостазом. Целевая и количественная метаболомика выявила измененные метаболические профили кишечника, в частности, сниженную концентрацию kynurenine. Дополнительные исследования показали, что преобразует kynurenine в кинурениновую кислоту, а ее лизат устраняет накопление жира, вызванное kynurenine, воспаление и подавление PPARγ в гепатоцитах, предоставляя механистическую поддержку наблюдаемым метаболическим преимуществам. Эти результаты подтверждают как перспективный пробиотик нового поколения для управления ожирением.

Пациенты с продвинутой хронической болезнью почек (ХБП) и дислипидемией подвергаются высокому риску почечной недостаточности и сердечно-сосудистых событий, однако многие из них не получают терапии, снижающей уровень липидов. Пентоксифиллин (ПТК) обладает противовоспалительными и антифибротическими свойствами, однако его связь с серьезными кардиоренальными исходами остается неопределенной. Мы провели ретроспективное когортное исследование среди взрослых пациентов с ХБП 3b-5 стадии и дислипидемией, зарегистрированных в программе предшествующей терминальной болезни почек с 2007 по 2018 годы. Пациенты, принимающие терапию, снижающую уровень липидов, были исключены. Инициаторы лечения ПТК были сопоставлены в соотношении 1:1 с не получавшими лечение, используя метод сопоставления по склонности. Основным исходом было прогрессирование к терминальной болезни почек (ТБП). Вторичными исходами были серьезные неблагоприятные сердечно-сосудистые события (СНСС), снижение расчетной скорости клубочковой фильтрации на 50% в течение 2 лет и удвоение уровня сывороточного креатинина. Чувствительные анализы включали временно изменяющееся воздействие, лаг и анализы на основе вех. Среди 3542 подходящих пациентов 2776 были включены в сопоставленную когорт. Использование ПТК было связано с более низкими рисками ТБП (коэффициент риска [КР], 0.85; 95% доверительный интервал [ДИ], 0.75-0.96) и СНСС (КР, 0.80; 95% ДИ, 0.65-0.98). Значительных ассоциаций для краткосрочного снижения функции почек или удвоения креатинина не наблюдалось. Анализы чувствительности с учетом времени смягчили оценки, приближая их к нулю, но не указывали на вред. У пациентов с продвинутой ХБП и нелеченой дислипидемией использование ПТК было связано с более низкими рисками почечной недостаточности в анализах, сопоставленных по склонности, тогда как ассоциация с сердечно-сосудистыми событиями была менее убедительной после чувствительных анализов. Эти результаты требуют осторожной интерпретации и дальнейшей валидации.