Программируемая акустическая манипуляция отдельными клетками с помощью обучения без модели

Для оценки больших языковых моделей (БЯМ) в предэндоскопической (ПЭ) стратификации риска и предсказании эндоскопических находок при кровотечении из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (КВУГЖ), а также для сравнения их эффективности с клиническими шкалами риска, традиционными моделями машинного обучения (МО) и гибридными подходами. Это многоцентровое ретроспективное исследование включало 384 пациента с КВУГЖ, которые прошли эндоскопию. Пять БЯМ были протестированы с использованием структурированных нулевых запросов на основе клинических и лабораторных данных ПЭ. Их эффективность в выявлении пациентов с высоким риском была сопоставлена с шкалой Глазго-Блэтчфорда (GBS), AIMS65, шкалой Рокалла для ПЭ и моделями МО. Также были оценены гибридные модели БЯМ-шкала. Два гастроэнтеролога оценили качество обоснований, сгенерированных БЯМ. GBS показала наилучшие дискриминационные показатели среди клинических шкал (площадь под кривой операционной характеристикой [AUROC] 0.73). Среди БЯМ GPT-5 достиг наивысшей точности (0.66), в то время как Grok продемонстрировала наилучшие сбалансированные показатели (0.59; F1 0.47). Gemini-2.5-Flash имела наивысшую чувствительность (0.89), но низкую специфичность (0.21). Эндоскопические предсказания имели скромную производительность, при этом Gemini-2.5-Flash достигла наивысшей точности точного соответствия (0.34) и микро-F1 (0.38). Гибридные модели улучшили результаты по сравнению с отдельными БЯМ, но не превзошли GBS (лучший: GBS+GPT-5, AUROC 0.67). БЯМ показали более высокие численные показатели по сравнению с традиционными моделями МО, но статистическое сравнение было невозможно из-за отсутствия данных на уровне экземпляров. Grok получила наивысший балл человеческой оценки за качество объяснений. БЯМ показали умеренное качество в стратификации риска КВУГЖ и предсказании эндоскопии, но уступили клиническим шкалам, особенно GBS. Гибридные модели немного улучшили показатели по сравнению с отдельными БЯМ, но не превзошли GBS, поддерживая их использование как вспомогательных инструментов, а не систем поддержки клинического решения.

Прогрессия колоректального рака (КРР) определяется динамическими взаимодействиями между опухолевыми клетками, иммунными инфильтратами и кишечной микробиотой. Хотя Т-клетки регуляторы (Трег) могут способствовать иммунной супрессии при КРР, роль неконвенциональных Трег остается плохо определенной. Мы выявили неконвенциональную популяцию Трег, индуцированных микробиотой, в человеческой колонональной слизистой, которые одновременно экспрессировали CD4, CD8α, CXCR6 и CCR6, получивших название Трег DP8α, обладающих мощными иммуно-модулирующими свойствами в различных воспалительных условиях. Однако их статус и роль в КРР еще не были исследованы. Здесь, используя многопараметрическую флуоресцентную цитометрию в проспективной когорте пациентов с КРР, мы показали, что Трег DP8α значительно обогащены в опухолях по сравнению с парной неопухолевой колонональной слизистой. Трег DP8α, инфильтратирующие опухоль, демонстрировали повышенную экспрессию эктонуклеотиназ CD39/CD73, а также CCR5, что соответствует супрессивному фенотипу в микроокружении опухоли. Функциональные культуры клеток дополнительно продемонстрировали, что сортированные Трег DP8α из опухолей КРР ингибируют пролиферацию как CD4, так и CD8 Т-клеток, что в значительной степени было обратно восстановлено при фармакологической ингибиции CD39 и CD73, что связано с понижением уровня IL-2. Таким образом, эти результаты показывают, что Трег DP8α, обогащенные в микроокружении опухоли КРР, способны подавлять ответ эффекторных Т-клеток через пуринергический путь и поддерживают дальнейшие исследования их вклада в иммунную регуляцию при КРР.

Усталость, вызванная физической нагрузкой, представляет собой сложное, не паталогическое состояние, которое резко ограничивает физическую работоспособность, и предполагается, что серотонинергическая (5-ГТР) система является важным модулятором ее центральных компонентов. Эта систематическая проверка и мета-анализ направлены на уточнение влияния серотонинергической фармакологической манипуляции на результаты, связанные с физической нагрузкой. В соответствии с рекомендациями PRISMA мы систематически искали данные в PubMed, Scopus, Web of Science, Cochrane Central и SportDiscus с момента их создания до августа 2025 года. Были включены рандомизированные контролируемые испытания, исследующие влияние серотонинергической фармакологической манипуляции на результаты, связанные с физической нагрузкой, у здоровых взрослых. Выбор исследований, извлечение данных и оценка риска предвзятости с использованием RoB 2.0 проводились независимо. Суммарные эффекты были сведены с использованием моделей случайных эффектов на трех уровнях, и надежность и стабильность доказательств были изучены в дополнительных анализах. В систематический обзор было включено 21 рандомизированное контролируемое испытание с участием 248 здоровых взрослых, из которых 19 исследований с 229 участниками были включены в мета-анализ. В основных моделях серотонинергическая фармакологическая манипуляция была связана с небольшим снижением вызванного моторного ответа (Hedges' g = -0.24, 95% ДИ -0.46 до -0.02), временной доменной ЭМГ (Hedges' g = -0.18, 95% ДИ -0.33 до -0.02), частоты сердечных сокращений (Hedges' g = -0.17, 95% ДИ -0.34 до -0.01) и уровня глюкозы в крови (Hedges' g = -0.50, 95% ДИ -0.89 до -0.11). Добровольная активация показала пограничную отрицательную суммарную оценку (Hedges' g = -0.20, 95% ДИ -0.40 до 0), в то время как оценки воспринятой нагрузки показали положительную, но статистически неопределенную суммарную оценку (Hedges' g = 0.63, 95% ДИ -0.01 до 1.28). Тормозной момент покоя показал небольшой положительный суммарный эффект (Hedges' g = 0.12, 95% ДИ 0.04 до 0.19), тогда как наложенный тормозной момент, максимальное добровольное сокращение, пролактин, молочная кислота и время до отказа в задаче не показали четких общих эффектов. В целом, этот мета-анализ указывает на то, что серотонинергическая фармакологическая манипуляция имеет специфические эффекты по отношению к результатам, связанным с усталостью во время физической нагрузки, а не однообразное влияние на все области. Наиболее последовательные сигналы в основных моделях были обнаружены для вызванного моторного ответа, временной доменной ЭМГ, частоты сердечных сокращений и уровня глюкозы в крови, тогда как явные показатели производительности и восприятия оставались более изменчивыми. Интегрируя данные по различным серотонинергическим вмешательствам и парадигмам физической нагрузки, эти результаты углубляют наше понимание того, как механизмы, связанные с 5-ГТР, могут способствовать центральной усталости во время физической активности.

Фон. Вспышка вируса Бундиbugyo Эбола в Уганде в 2026 году, связанная с текущей эпидемией в Демократической Республике Конго (ДРК), распространилась благодаря человеческой мобильности через границы и внутри страны. Мы ставили цель количественно оценить модели импорта и распространения, чтобы обеспечить целенаправленные интервенции на субнациональном уровне. Методы. Мы построили сеть мобильности с направленным взвешиванием на основе данных Миграционной организации (IOM) о перемещении населения с 15 по 24 мая 2026 года (обнаружено 11,245 перемещений) и данных переписи населения Уганды 2024 года (45.9 миллионов человек). Была смоделирована стохастическая метапопуляционная модель SEIR, учитывающая предсимптоматическую передачу и перемещение контактных и инфекционных лиц, на протяжении 90 дней по 135 округам Уганды и двум провинциям ДРК. Реакцию 7-1-7 было явно смоделировано с динамическим охватом отслеживания контактов (40%[->]70%[->]85%). Мы оценили три сценария соблюдения (20%, 40%, 60%) для ненаркотических интервенций. Глобальный анализ чувствительности Соболя (500 выборок, 200 бутстрэппинг) выявил ключевые параметры, определяющие размер вспышки. Результаты. Сеть мобильности была разреженной (плотность 0.11), очень неравномерной (коэффициент Джини 0.67) и модульной (модулярность 0.5). Округ Кисоро имел наибольший риск импорта (входящая сила 3,823) и риска экспорта (исходящая сила 1,350), в то время как Кампала показала значительную входящую силу (1,290), но меньшую исходящую силу (150). В рамках сценария сдерживания (эффективное R = 0.35) модель прогнозировала медиану 22 кумулятивных случаев (95% CrI: 22-24) и 2 смерти (95% CrI: 2-4) в Кампале за 90 дней. Во всех остальных 134 округах медиана составила 0 случаев. Ненаркотические интервенции при высоком, среднем и низком соблюдении не дали статистически значимого снижения числа случаев (22 случая по всем сценариям). Суперраспространительные события происходили в 34.6-40.6% симуляций. Анализ чувствительности Соболя выявил инфекционный период (первый порядок 0.838), летальность случаев (0.738) и основной коэффициент рождаемости (0.664) как наиболее влиятельные параметры; параметры, связанные с мобильностью, имели значительно более низкие индексы общего порядка. Реакция 7-1-7 сама по себе, как ожидалось, сдержит вспышку вируса Эбола Бундиbugyo до примерно 22 случаев и 2 смерти в Кампале, при этом дополнительные ненаркотические интервенции не обеспечат значимого добавочного эффекта. Ресурсы следует сосредоточить на целенаправленном наблюдении в высокорискованных центрах импорта (Кисоро для пограничного контроля) и внутриэпидемических центрах (Кампала для ресурсов реагирования), а не на ненаправленных национальных интервенциях. Инвестиции в быструю характеристику специфических штаммов биологических параметров могут повысить предсказательную точность. Финансирование. Отсутствует. Контекст исследования. Доказательства перед этим исследованием. Мы искали в PubMed и новостях Всемирной организации здравоохранения (Служба новостей о вспышках заболеваний от 19 мая 2026 года) исследования моделирования вспышек вируса Бундиbugyo с использованием терминов "Bundibugyo", "ebolavirus", "spillover", "cross-border" и "stochastic model". Предыдущие вспышки в Уганде (2007-08; 131 подтвержденный случай, 42 смерти) и в ДРК (2012; 38 подтвержденных случаев, 13 смертей) показывали более низкую восприимчивость и коэффициент летальности, чем в случае вируса Эбола Заира, с оценками основного коэффициента рождаемости от 1.2 до 2.6. Вспышка вируса Эбола Заира в Норте Киву и Итури в 2018-20 годах - вторая по величине вспышка за всю историю, с 3,481 случаем и 2,299 смертями - была значительно осложнена вооруженным конфликтом, недоверием сообществ, плохой инфраструктурой и миграцией населения. Чамба и др. (2026) оценили вероятность импорта для Уганды в 94.2% с использованием стохастической ансамблевой модели, откалиброванной на лабораторно подтвержденные случаи. Однако ни одно опубликованное исследование не интегрировало данные о перемещениях из матрицы отслеживания перемещения (IOM) с эпидемическими прогнозами для предоставления оценок риска импорта и распространения на субнациональном уровне. В реальном времени моделирование сверхвспышек через границу для вируса Бундиbugyo было весьма ограниченным, а отсутствие лицензированной вакцины против вируса Бундиbugyo усложняет стратегии готовности и реагирования. Одновременно Бангелеса и коллеги проводили исследование по картированию мобильности населения в провинции Итури, используя месячные данные из Flowminder (с марта 2025 по март 2026) и вычислили нормализованный индекс интенсивности мобильности (MII) для всех 340 санитарных зон. Их анализ показал, что провинция Итури имела второй по величине средний MII в стране (25.3), уступая лишь Киншасе (26.6), и в 2.4 раза превышала национальную медиану (10.7). Критически важным является то, что три зоны эпицентра вспышки - Рвампара (MII 68.6, ранг 2), Бунья (MII 62.6, ранг 3) и Могбвалу (MII 49.9, ранг 11) - все превышали 95-й национальный перцентиль (41.4), подчеркивая исключительную связанность затронутых зон. Дополнительные преимущества этого исследования. В то время как Бангелеса и др. установили макроуровень интенсивности мобильности провинции Итури относительно остальной части ДРК, наше исследование расширяет эту работу, строя направленную, взвешенную сеть мобильности на уровне округов в Уганде, используя данные о перемещениях из матрицы отслеживания перемещения (IOM) (11,245 наблюдаемых перемещений). Мы демонстрируем, что сеть мобильности крайне неравномерна (Джини 0.67) и модульная (модулярность 0.5), при этом Кисоро выступает в качестве основного порта импорта (входящая сила 3,823), а Кампала - как округ с самой высокой нагрузкой (22 медианных случая). Мы также показываем, что реакция 7-1-7 сама по себе вполне вероятно сдержит вспышку до примерно 22 случаев, а дополнительные ненаркотические интервенции не принесут статистически значимого добавленного эффекта. Анализ чувствительности Соболя выявляет инфекционный период (первый порядок 0.838), летальность случаев (0.738) и основной коэффициент рождаемости (0.664) как наиболее влиятельные параметры, что информирует приоритеты целенаправленного сбора данных. Это первое исследование, предоставляющее оперативные рекомендации на уровне округов для реагирования на вспышку вируса Бундиbugyo с использованием данных о мобильности в реальном времени. Импликации всех доступных доказательств. Планы готовности должны приоритизировать целенаправленное наблюдение в высокорискованных центрах импорта (Кисоро для пограничного контроля) и внутренних эпидемических центрах (Кампала для ресурсов реагирования), а не ненаправленные национальные вмешательства. Исключительная связанность пострадавших зон, обрисованная Бангелеса и др., при том что провинция Итури имеет второй по величине MII в стране, и все три зоны эпицентра превышают 95-й процентиль, делают отслеживание контактов чрезвычайно трудоемким. Отсутствие лицензированной вакцины против вируса Бундиbugyo исключает стратегию вакцинации по кругу, которая была эффективна во всех шести предыдущих вспышках Эболы в ДРК, вызванной вирусом Эбола Заира. Быстрая характеристика специфических штаммов биологических параметров через отслеживание контактов и анализ последовательного интервала может дать большую отдачу, чем уточнение операционных протоколов. Усиленное трансграничное наблюдение в рамках Международных медицинских правил 2005 года и рамок Чрезвычайной общественной безопасности АфриканскогоCDC жизненно важно для гармонизации обнаружения и реагирования по всему тройному границе ДРК-Уганда-Южный Судан.

Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) — это высокоагрессивная злокачественная опухоль с ограниченными терапевтическими достижениями. В отличие от многих других видов рака, его иммунный ландшафт, особенно иммунная компетенция и распознавание T-клеток, остается недостаточно изученным. Здесь мы создали атлас транскриптома отдельных клеток иммунной микросреды МРЛ с парным секвенированием T-клеточных рецепторов (TCR). Связывая состояния T-клеток с клональностью и многослойным функциональным скринингом, мы идентифицировали 6 опухле-реактивных TCR, которые распознают и уничтожают аутологичные клеточные линии МРЛ. Мы описали новую сигнатуру CD8+ T-клеток, реактивных на МРЛ (SCLC_TR), что позволяет идентифицировать 47 дополнительных опухле-реактивных TCR. Сигнатура SCLC_TR показывает исключительные результаты в аденокарциноме поджелудочной железы (ПДК), еще одной опухоли с холодной иммунной реакцией, и, что особенно примечательно, пациенты с повышенными баллами по сигнатуре SCLC_TR демонстрируют значительно улучшенное выживание, подчеркивая ее прогностический потенциал. Сравнительный анализ взаимодействия клетка-клетка указывает на несколько иммунодепрессивных механизмов, при этом миелоидные клетки и CD4+ регуляторные T-клетки, возможно, выступают в роли противовесов для активности эффекторных T-клеток при МРЛ. В заключение, наше исследование бросает вызов устоявшемуся мнению о МРЛ как о опухоли с холодной иммунной реакцией, предоставляя прямые доказательства опухле-реактивных T-клеточных ответов и вводя сигнатуру SCLC_TR как инструмент для идентификации опухле-специфических T-клеток и их микросредовых ограничений и механизмов уклонения, в конечном итоге формируя стратегии иммунотерапии следующего поколения.

Эффективная доставка молекулярных терапий в центральную нервную систему (ЦНС) остается основной преградой для лечения невропатических заболеваний, таких как болезнь Ниманна-Пика типа C (NPC). Открытие гематоэнцефалического барьера с помощью сфокусированного ультразвука стало неинвазивной стратегией для повышения доставки систематически вводимых терапевтических препаратов. В данном исследовании мы оценили, может ли данная методика способствовать доставке модифицированной мРНК, упакованной в липидные наночастицы, в мозжечок в модели мышей с NPC. Пилотное исследование на диких мышах продемонстрировало успешное открытие гематоэнцефалического барьера, осуществляемое с помощью сфокусированного ультразвука, доставку мРНК GFP, упакованной в липидные наночастицы, и последующее экспрессирование белка в мозжечке. Затем мы провели контролируемое исследование на мышах с NPC, сравнивая доставку LNP-GFP и LNP-NPC modRNA с использованием внутривенного введения с методикой и без нее. Открытие гематоэнцефалического барьера было подтверждено с помощью контрастной МРТ у животных, прошедших обработку. Количественная ПЦР показала наличие мРНК GFP в мозжечке после применения методики, в то время как мРНК NPC была минимальной или не обнаруженной во всех группах. Тем не менее, экспрессия белков GFP или NPC1 не была обнаружена в мозжечке с помощью вестерн-блота в любой экспериментальной группе. В соответствии с этим, никаких терапевтических эффектов на выживаемость клеток Пуркинье не было наблюдено. Эти результаты демонстрируют, что, хотя данная методика надежно вызывает открытие гематоэнцефалического барьера и может облегчать ограниченную доставку мРНК, упакованной в липидные наночастицы, в мозг, это не приводит к обнаруживаемой экспрессии белков или терапевтическому эффекту в модели NPC при испытанных условиях. Это несоответствие между успешной доставкой у диких мышей и отсутствием эффективности у больных животных указывает на потенциально важные биологические и/или зависимые от формулы барьеры, которые необходимо преодолеть для обеспечения эффективной доставки липидных наночастиц с мРНК терапиями в ЦНС.