Эффекты серотонинергической фармакологической манипуляции на физическую работоспособность и центральную усталость: систематический обзор и мета-анализ трёх уровней.

Низкобелковые диеты (НБД) рекомендуются при хронической болезни почек (ХБП) для замедления прогрессирования заболевания. Однако их клиническая эффективность и безопасность обсуждаются из-за риска потери белка и энергии. Поэтому требуется более глубокое механистическое понимание. В данном исследовании были изучены метаболические эффекты НБД как на мышиных моделях, так и в рандомизированном контролируемом исследовании у недиабетических пациентов с ХБП, с акцентом на глюкозный обмен, уровни уремических токсинов (УТ) в плазме, изменение микробиоты кишечника и эндокринные адаптации. В экспериментальных и клинических условиях НБД улучшила переносимость глюкозы и значительно снизила циркулирующие уровни УТ, происходящих из кишечника, одновременно снижая массу тела (на 33% увеличение веса у мышей и снижение индекса массы тела примерно на -0,5 кг/мин у людей). Эти метаболические улучшения были связаны с изменениями в составе и функционировании микробиоты кишечника, включая снижение активности микробных путей, связанных с синтезом ароматических аминокислот. У мышей и пациентов НБД вызвала значительное гепатическое повышение фактора роста фибробластов 21 (FGF21), эндокринного регулятора дефицита аминокислот (+2,9 раза у человека и 28 раз у мышей). Уровни FGF21 отрицательно коррелировали с мышечной массой и положительно с жировой массой и контролем гликемии, что поддерживает двойную роль в метаболической адаптации и катаболической сигнализации. Для снижения негативных пищевых эффектов НБД мы применили (Lp), пробиотик, ранее показавший эффективность в улучшении роста под стрессом недоедания у мышей с ХБП. Lp воскресила циркулирующие уровни аминокислот, подавила индукцию FGF21 (-26%) и связанные со стрессом биосинтетические реакции и сохранила массу тела (+247% прирост веса), не ухудшая преимущества НБД для почечных и метаболических параметров. Настоящие результаты выявляют УТ и FGF21 как ключевые факторы метаболической реакции на НБД и поддерживают стратегии, ориентированные на микробиоту, такие как добавление Lp, для повышения эффективности НБД. Тем не менее, необходимы клинические испытания для подтверждения их актуальности в лечении ХБП.

Исследования внешней валидации имеют конечный размер выборки, что создает неопределенность относительно того, превышает ли чистая выгода (ЧВ) модели прогнозирования ЧВ базовых стратегий. Ожидаемая цена идеальной информации (ОПИ) quantifies последствия неопределенности. Текущие методы ОПИ фокусируются на одиночных исследованиях, игнорируя гетерогенность между центрами. Мы расширяем ОПИ и ожидаемую цену частичной идеальной информации (ОПЧИ), чтобы учесть гетерогенность между кластерами в многокцентровых исследованиях и метаанализах. Мы различаем глобальную и локальную оптимальную стратегию, а также наблюдаемые и ненаблюдаемые кластеры. Мы определяем ОПИглобальная, ОПИкластер_j, ОПИкластер и ОПЧИкластер,преобладание, реализованные в R-пакете MetaNB, и иллюстрируем их с помощью систематического обзора, проведенного в 36 центрах, по модели ADNEX для диагностики рака яичников. Предполагая одно глобальное решение по принятию ADNEX, нет необходимости в дополнительных данных для подтверждения, что ADNEX является превосходящим в целом (ОПИглобальная 0). Метаанализ заимствует информацию из наблюдаемых кластеров, что приводит к последовательному локальному превосходству ADNEX и ненулевому, но обычно более низкому ОПИкластер_j, чем при учете только локальных данных. Вероятность того, что базовые стратегии превосходят в ненаблюдаемых центрах, составляет 0.03. Устранение неопределенности в производительности и преобладании в каждом кластерном (ОПИкластер) дало бы 1134 чистых избегнутых ложноположительных результатов (ЛП) в год, предполагая 350000 опухолей ежегодно с 20% злокачественностей. Определение только локального преобладания с уверенностью (ОПЧИкластер, преобладание) дало бы 158 чистых избегнутых ЛП в год. Расширения ОПИ распутывают источники неопределенности и количественно оценивают необходимость дальнейшей валидации для определения глобальной или локально оптимальной стратегии. Учет неопределенности и гетерогенности в клинической полезности между кластерами имеет решающее значение для принятия решения о необходимости дополнительных валидационных исследований.

Обзор. Материнская смертность остается неравномерной на глобальном уровне, а пандемия COVID-19 нарушила услуги охраны здоровья матерей через прямые риски, связанные с инфекцией, и косвенные пути через систему здравоохранения. Мы оценили отклонения от уровня материнской смертности и коэффициентов материнской смертности (КМС) на уровне стран в период с 2020 по 2023 год по сравнению с тенденциями до пандемии. Методы. Мы использовали миллионам WHO/UN MMEIG модели, основанные на оценках материнских смертей и КМС с 2000 по 2019 годы для построения ансамблевой n-sub-эпидемической модели прогнозирования. Мы сгенерировали контрфактические прогнозы без пандемии на 2020-2023 годы и сравнили их с оценками WHO/UN MMEIG за те же годы. Избыточность была определена как положительная разница между оценкой WHO/UN MMEIG и контрфактическим прогнозом; неопределенность была оценена с использованием интервалов предсказания на основе бутстрепа. Результаты. В глобальном масштабе оценки накопленной избыточной материнской смертности составили 68,489 (95% UI 34,706-147,118) за период 2020-2023 годы, а агрегированный избыточный КМС равнялся 10,154 (95% UI 4,568-23,744). Наибольшие региональные нагрузки по избыточной смертности наблюдались в регионе Юго-Восточной Азии, Восточно-Средиземное море и Африканском регионе. Среди восьми иллюстративных стран с высоким бременем нагрузки, в Афганистане и Сомали были зарегистрированы статистически значимые избыточные материнские смерти, с общими значениями 2,335 (95% UI 1,148-4,350) и 1,815 (639-3,401) соответственно. Либерия имела положительную медианную оценку в 265 избыточных материнских смертей, но её интервал включал ноль (0-990). В Нигерии, Чаде и Южном Судане медианные суммы были равны нулю, хотя интервалы неопределенности указывали на то, что нулевая избыточная смертность не могла быть исключена в Чаде и Южном Судане. Заключение. Оценки WHO/UN MMEIG за период пандемии отклонялись гетерогенно от контрфактических тенденций до пандемии. Эти результаты следует интерпретировать как смоделированное увеличение по сравнению с базовой линией без пандемии и могут отражать нарушения, вызванные пандемией, вместе с другими современными шоками в системе здравоохранения, политической и социальной сферах, а не только зарегистрированные смерти или причинные эффекты, непосредственно связанные с COVID-19.

Структурированные табличные данные доминируют в клинической медицине, однако существующие эталоны не отражают реальных свойств, таких как сложное опросное деление, демографический оверсэмплинг и справедливость по подгруппам. Мы представляем эталон NHANES Accelerometry Cardiometabolic Benchmark, основанный на данных NHANES 2003-2006, который включает 1381 взрослого с акселерометром, носимым на бедре, лабораторными биомаркерами натощак, данными о потреблении пищи и антропометрикой. Мы оцениваем три метода табличного обучения — гребневая регрессия, XGBoost и базовую модель TabPFN v2 — для прогнозирования гликированного гемоглобина (HbA1c), триглицеридов натощак и C-реактивного белка (CRP) на основе фенотипов активности и факторов образа жизни. TabPFN v2 демонстрирует лучшее общее качество (R^2 HbA1c=0.156, R^2 CRP=0.383), в то время как триглицериды остаются в значительной степени непредсказуемыми (R^2 < 0.05), что соответствует известному генетическому доминированию. Мы применяем разделенное конформное предсказание для генерации предсказательных интервалов с 90% уверенности и оцениваем равенство охвата по демографическим группам, включая пол и расовую/этническую принадлежность. Предел охвата соответствует целевым 90% для CRP и HbA1c, но ниже для триглицеридов. На уровне подгрупп мы наблюдаем локализованное недоохватывание (например, HbA1c для участников мексиканского происхождения), что иллюстрирует разрыв между предельными гарантиями и условным покрытием, необходимым для клинической справедливости. Код и данные доступны по адресу https://github.com/felizzi/nhanes-accel-cardiometabolic-benchmark.

Лейомиосаркома матки (uLMS) является редким, агрессивным злокачественным новообразованием матки, которое обычно метастазирует гематогенно, в то время как желудочно-кишечное вовлечение встречается редко. 69-летняя женщина с диагнозом uLMS, прошедшая лечение в виде гистерэктомии и адъювантной химиотерапии, развила метахронные метастазы в легкие, сигмовидную кишку, желчный пузырь и стенку живота. После лечения этих метастазов периодическое эндоскопическое наблюдение выявило субэпителиальную опухоль размером 15 мм с неглубокой центральной депрессией в нижней части желудка. Эндоскопическая ультрасонография показала четко очерченное подслизистое образование без инвазии мышечной оболочки, а биопсия подтвердила метастатическую лейомиосаркому. Была проведена эндоскопическая подслизистая диссекция (ESD), которая позволила выполнить резекцию en bloc без adverse событий. Эта редкая метахронная комбинация желудочных, колонических и желчнопузырных метастазов подчеркивает, что случайное метастазирование в желудок может происходить на протяжении длительного течения заболевания и предполагает, что ESD может быть полезной минимально инвазивной опцией для локального контроля небольших желудочных метастазов.

Ось кишечная микробиота - метаболизм хозяина является критическим фактором метаболического здоровья, однако ее функциональную активность сложно контролировать. Кишечная микробиота ферментирует непереваренные компоненты пищи, такие как диетические волокна и белки, производя различные важные метаболиты и газы, которые воздействуют на метаболизм человека. Этот обзор обобщает текущие доказательства кишечных газов, в первую очередь водорода (H), метана (CH) и сероводорода (HS), как неинвазивных маркеров компромисса между сахародержащей и протеолитической ферментацией. В рамках текущего обзора мы оцениваем концентрации важных метаболитов и газов кишечника, а также методы измерения кишечных газов, включая дыхательные тесты со стабильными изотопами, профилирование летучих органических соединений (VOC) и дыхательные камеры. Ключевым моментом является то, что эти газы могут действовать не только как метаболические побочные продукты и биомаркеры микробной активности, но и как активные сигнальные молекулы, влияющие на кишечный транзит, насыщение и системное воспаление. Этот обзор завершается тем, что мониторинг газов в реальном времени предоставляет уникальную возможность для исследования реального времени ферментации кишечной микробиоты. Мы предлагаем рамки для фенотипирования индивидуальных или основанных на подгруппах паттернов ферментации для разработки индивидуализированных нутриционных вмешательств в случае ожирения и диабета 2 типа.