Мужской семенной затычка увеличивает фертильность самок нематод Caenorhabditis

Комары передают разнообразные патогены через повторные кровососания, что подвергает среднюю кишку значительному механическому стрессу и клеточному повреждению. Хотя известно, что гемоциты ассоциируются со средней кишкой после травмы, механизмы, способствующие их рекрутированию, остаются слабо определёнными. Учитывая сохранённые роли эйкозаноидного сигнального пути в ответах на травмы, мы предположили, что тромбоксин A2 (TXA2) участвует в рекрутировании гемоцитов к повреждённой средней кишке. В данной работе мы демонстрируем, что химически индуцированное повреждение средней кишки значительно увеличивает как количество гемоцитов, прикреплённых к средней кишке, так и циркулирующих в организме. Фармакологическая блокада циклооксигеназы подавляет рекрутирование гемоцитов, тогда как добавление стабильного аналога TXA2 восстанавливает ответ, что указывает на необходимость сигнального пути TXA2 для данного процесса. Чтобы выявить кандидаты-ферменты, вовлечённые в биосинтез TXA2, мы провели докинг-анализы в silico и идентифицировали два кандидата из семейства цитохрома P450 (CYP). Среди них CYP6D3 был показан как сильно регульрованный в популяциях гемоцитов после повреждения средней кишки. Интерференция РНК с помощью нокаута CYP6D3 значительно снизила как рекрутирование гемоцитов к средней кишке, так и системные уровни TXB2, поддерживая его роль в эйкозаноидной иммунной реакции. В совокупности, наши данные показывают, что сигналы TXA2 обеспечивают рекрутирование гемоцитов к повреждённой средней кишке комара и предполагают наличие сохранённого липидно-опосредованного механизма, лежащего в основе тканевой иммунной реакции у насекомых, который может влиять на векторную компетентность.

Уникальная растворительная среда, обнаруживаемая в биомолекулярных конденсатах, может контролировать клеточные ферментативные реакции и изменять кинетику реакций, модулируя концентрации реагентов, структурную динамику и активности ферментов. В данной работе мы исследуем взаимодействие множества регуляторных факторов внутри конденсата для контроля за деполиаденилированием РНК с поли(A), которое является первым и лимитирующим шагом в деле разложения мРНК. Деполиаденилаза CNOT7, подсостав CCR4-NOT комплекса деполиаденилирования, локализуется в цитоплазматических РНК-гранулах и демонстрирует повышенную активность деградации в vitro в конденсатах, образованных C-концевой областью низкой сложности CAPRIN1, компонента РНК-гранул. Мы используем комбинацию ферментативных анализов, кинетического моделирования, микроскопии, ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и молекулярных динамических симуляций для деконволюции и определения компонентов, которые лежат в основе этого усиления. Мы выяснили, что фермент и РНК концентрируются в конденсатах относительно буфера, что увеличивает активность CNOT7, в то время как равновесие между активным и неактивным состояниями CNOT7 остается неизменным. Увеличение кинетических скоростей, зависимое от концентрации, компенсируется значительным снижением каталитической эффективности фермента, вероятно, из-за более медленной диффузии CNOT7 и РНК внутри конденсатов, что уменьшает вероятность образования комплекса фермент-подсубрат. Молекулярные динамические симуляции показывают взаимодействия CNOT7-CAPRIN1, которые полагаются на особенности консервативной последовательности CAPRIN1, указывая на эволюционно консервативную роль конденсации CAPRIN1. С помощью этого количественного кинетического анализа мы описываем многоаспектный механизм регулирования деполиаденилирования CNOT7 в условиях конденсата.

Гипермасштабируемые микросервисные системы стали стандартной инфраструктурой для крупных интернет-компаний. Эти системы состоят из множества слабо связанных микросервисов, которые развиваются независимо через постоянную разработку и развертывание. Такая сложность делает сбои неизбежными, что требует эффективного анализа коренных причин (RCA), чтобы помочь инженерам по надежности сайтов (SRE) быстро локализовать корневые сервисы и классифицировать типы сбоев. Однако существующие методы RCA часто сталкиваются с трудностями в адаптации к экстремальной динамичности и масштабам этих систем. В этой работе мы представляем KRCA, сквозную систему RCA, разработанную для гипермасштабируемых микросервисных систем. Для управления обширным пространством поиска KRCA использует многоступенчатый конвейер, который начинается с досконального анализа на уровне API для изоляции подозрительных сервисов. Затем он создает граф причинно-следственных связей на основе аномальных метрик, чтобы служить высокореколлным структурным приоритетом, прежде чем использовать память-расширенную многоагентную структуру для проверки причинности и генерации окончательного отчета о сбое. Объединив структурированные причинно-следственные ограничения с многоагентным рассуждением, KRCA обеспечивает баланс между диагностической точностью и требованиями к эффективности для использования в реальном времени. Экспериментальные результаты показывают, что KRCA достигает оценок AC@1 0.88 и 0.79 для локализации корневых сервисов и классификации типов сбоев, превосходя самые сильные базовые показатели по крайней мере на 31% в абсолютных приростах. KRCA была внедрена в производственной среде Kuaishou на протяжении более шести месяцев, что позволило сократить среднее время диагностики на 77.3%.

Обучение с подкреплением с проверяемыми наградами (RLVR) стало мощной парадигмой для обучения языковых моделей (ЛМ) по задачам с четко определяемыми метриками успеха, такими как генерация кода и математическое рассуждение. Однако текущие методы RLVR оптимизируют лишь то, что можно объективно оценить, часто пренебрегая субъективными, непроверяемыми аспектами человеческих выводов, такими как стиль и структура. Это ограничение приводит к хорошо задокументированным проблемам, таким как потеря разнообразия, неестественно звучащие ответы и манипулирование наградами. Мы предлагаем противоборствующую систему генератора-дискриминатора, которая дополняет проверяемые награды обученным сигналом из человеческих демонстраций. Модель генератора обучается с использованием RL для максимизации как точности выполнения задач, так и противоборствующей награды, полученной от дискриминатора. Дискриминатор, обучаемый вместе с политикой генератора, учится отличать тексты, написанные человеком, от сгенерированных моделью. Дискриминатор служит обученной прокси для распределения человеческих выходов, предоставляя обратную связь по аспектам генерации, которые трудно формализовать в виде скалярных наград. В различных областях, включая исправление ошибок и открытую генерацию, наш подход последовательно улучшает непроверяемые свойства, сохраняя при этом приросты точности RLVR. В исправлении ошибок наш метод демонстрирует решения с значительно меньшим расстоянием правок по сравнению с базовыми методами RLVR, достигая аналогичных результатов. В генерации рассказов наш подход значительно увеличивает вероятность победы, создавая истории, которые являются разнообразными и более приближенными к человеческим. В простом тесте на манипулирование наградами наш метод почти полностью устраняет неправильное поведение модели, сохраняя при этом высокие оценки по стандартам. Вместе эти результаты показывают, что наш подход соединяет RL и SFT, предлагая масштабируемый путь к совместной оптимизации проверяемых и непроверяемых свойств задачи.

Генеративные рекурсивные перестановщики достигают высокой точности рекомендаций, испуская последовательность рассуждений перед перестановкой списка кандидатов, но они медленны при выводе: авторегрессионный (AR) декодер выполняет один последовательный проход для каждого токена рассуждения, а след рассуждения значительно превышает ту выборку, которую он производит. Для снижения этой стоимости языковые модели с блочной диффузией декодируют многие позиции параллельно на протяжении нескольких этапов денойзинга и работают существенно быстрее, однако наивное преобразование AR-рекурсивного перестановщика в блочный открывает два пробела в точности: (1) структурная разница: позиции ответов денойзятся параллельно и оцениваются независимо, в результате чего декодер выдает недействительные ранжирования (дубликаты, упущенные или вышедшие за пределы идентификаторы), которых AR избегает с помощью маскирования слева направо; (2) распределительная разница: тонкая настройка преобразованной модели по фиксированным траекториям учителя является внеполитической относительно собственного декодирования при выводе, оставляя остаточный пробел в точности. Чтобы устранить оба пробела, сохраняя ускорение, мы предлагаем \textbf{Diffusion-GR2}, метод, который преобразует наш AR-рекурсивный перестановщик (GR2) в блочный рекурсивный перестановщик с диффузией. Сначала тонкая настройка преобразования (CFT) адаптирует AR-инициализированную модель диффузии для денойзинга ответа в допустимую перестановку самостоятельно, без внешнего ограниченного декодера. Затем дистилляция на политике (OPD) контролирует модель по собственным декодированным траекториям с плотными целями на уровне токенов от AR-учителя. Наконец, мы применяем этап обучения с подкреплением (RL) в соответствии с вознаграждением за повторное ранжирование на основе политики OPD. Эксперименты на Amazon Beauty демонстрируют, что Diffusion-GR2 восстанавливается до близкого уровня с AR-рекурсивным перестановщиком, в то время как блочно-параллельное декодирование увеличивает объем вывода в $2.4$--$3.5\times$ при длине вывода модели рассуждения. Абляции показывают, что CFT восстанавливает большую часть пробела преобразования, и что дистилляция на политике дополнительно сокращает его до AR-референса.

Переломы бедра являются серьезной глобальной проблемой здравоохранения с высокой смертностью и заболеваемостью, особенно среди пожилых людей. Смертность в течение года после операции варьирует от 22% до 36%, при этом многие пациенты никогда не восстанавливают исходный уровень подвижности. Хотя определены несколько предикторов смертности, их относительное значение для риска смертности в единой модели прогнозирования выживания остается неясным. Это исследование использовало машинное обучение для ранжирования ключевых пероперативных предикторов смертности после операции по поводу перелома бедра. Были проанализированы данные более чем 11 000 пациентов из регистра переломов бедра Австралии и Новой Зеландии. Оценивались двадцать демографических, клинических и пероперативных переменных с использованием модели Random Survival Forest (RSF). Эффективность модели была оценена с помощью индекса согласия и оценок Брайера. Важность признаков на основе перестановок определила предикторы в соответствии с их вкладом в прогнозирование риска смертности. В течение периода наблюдения (медиана 630 дней) 31% пациентов скончались. Модель RSF продемонстрировала хорошую эффективность (индекс C на тесте: 0.7305). Четыре наиболее важных предиктора смертности включали степень по классификации Американского общества анестезиологов (ASA) (вес: 0.051), наличие ранее существовавшей деменции (0.036), возраст (0.019) и способность передвигаться до госпитализации (0.016). Другие факторы, такие как мужской пол (0.009) и осталась госпитализация (0.006), имели более слабые связи с предсказанием смертности в этой модели. Машинное обучение идентифицировало степень ASA, деменцию, возраст и подвижность как основные предикторы смертности после операции по поводу перелома бедра. Моделирование RSF продемонстрировало высокую эффективность и лучшую интерпретируемость по сравнению с традиционными методами. Эти результаты поддерживают индивидуализированную стратификацию для информирования пероперативных обсуждений и планирования целей ухода в этой группе с высоким риском.