Суперразрешающий визуальный ProteomEx для твердых тканей и клинических образцов

Рак желудочно-кишечного тракта (РЖК) является одной из ведущих причин смерти от рака в мире. Силибинин, основной активный компонент расторопши, обладает противопролиферативными, проапоптотическими и противовоспалительными свойствами. Это исследование систематически оценивает терапевтические эффекты силибинина в доклинических животных моделях РЖК. Были проведены поиски в базах данных PubMed, Embase, Web of Science и Scopus в соответствии с рекомендациями PRISMA 2020. Исследования отбирались на основе критериев PICOS, а риск предвзятости оценивался с помощью инструмента SYRCLE. Результаты объединялись с использованием модели случайных эффектов и приводились как стандартные средние разности (SMD) с 95%-ными доверительными интервалами. Также были проведены подгруппные и чувствительные анализы для выяснения гетерогенности. Четырнадцать исследований соответствовали критериям включения. Силибинин значительно снижал объем опухоли (SMD = -2.72) и вес опухоли (SMD = -1.86), демонстрируя многообещающую противоопухолевую эффективность. Важно отметить, что масса тела не изменялась существенно (SMD = 0.53, 95% CI: -0.41 до 1.48), а потребление пищи показало значительное увеличение (SMD = 1.09), что в совокупности указывает на то, что силибинин оказывает свои противораковые эффекты, не нарушая питательный статус, что свидетельствует о предварительной переносимости в животных моделях. На молекулярном уровне экспрессия PCNA была значительно подавлена (SMD = -4.31), что отражает постоянное снижение клеточной пролиферации, в то время как апоптоз значительно увеличился (SMD = 6.00), подтверждая проапоптотическую активность во всех моделях РЖК. Силибинин значительно подавляет рост опухоли и способствует апоптозу в доклинических моделях РЖК, показывая при этом обнадеживающую предварительную переносимость. Эти результаты поддерживают его потенциал в качестве дополнительного противоракового средства; однако необходимы дальнейшие клинические исследования для проверки этих результатов и возможности более определенных выводов о его терапевтической эффективности.

Недавние модели генерации и редактирования изображений могут создавать визуально привлекательные натуральные изображения, однако они остаются ненадежными, когда целевое изображение представляет собой знания-интенсивную диаграмму, корректность которой зависит от дисциплинарных концепций, символической структуры и точных пространственных отношений. Мы представляем DisciplineGen-1M, набор данных многодисциплинарного масштаба с миллионом образцов, который поддерживает генерацию изображений из текста и редактирование изображений. Он содержит 1,2 миллиона образцов из математики, физики, химии, биологии, географии, информатики, экономики, истории, музыки и спорта. Для создания набора данных мы разрабатываем масштабируемую структуру, которая объединяет рендеринг векторной графики, редактирование на основе OCR, программный синтез и крупномасштабную фильтрацию текстов в изображения. Эти рабочие процессы обеспечивают создание аннотаций, инструкций по редактированию, структурированных аннотаций и пар изображений с контролируемыми семантическими различиями. Основываясь на DisciplineGen-1M, мы дополнительно представляем модель генерации рассуждений, учитывающую дисциплину, для генерации изображений из текста и редактирования изображений. Эксперименты на связанных с дисциплиной моделях, GenExam и GRADE, показывают значительные улучшения по сравнению с открытыми эталонами, в то время как оценки на общих моделях, информированных рассуждениями, WISE и RISE, дополнительно указывают на более широкий перенос. Результаты свидетельствуют о том, что структурированные академические визуальные данные большого объема являются ключевым компонентом для перехода генерации изображений от эстетической правдоподобности к верифицируемому созданию визуального контента на основе знаний. Мы публично выпустим наш набор данных, модель и исходный код процесса кураторства данных, чтобы обеспечить воспроизводимость и содействовать будущим исследованиям.

Панкреатический протоковый аденокарцином (PDAC) характеризуется значительной молекулярной и микросредовой неоднородностью, однако остается плохо понятным, как состояния опухолевой линии взаимодействуют с пространственной иммунной организацией при прогрессирующей болезни. В данном исследовании мы провели многослойное пространственное протеомное профилирование с использованием циклической иммунофлуоресценции тканей (t-CyCIF) на образцах 27 пациентов с прогрессирующим PDAC и интегрировали эти анализы с пространственным транскриптомным профилированием представительных опухолей. Опухоли были классифицированы на классические, гибридные, базальные и нулевые эпителиальные состояния на основе экспрессии GATA6 и CK5, что выявило различные иммунные архитектуры, ассоциированные с клиническим исходом. Классические и гибридные опухоли демонстрировали воспаленные микроокружения, обогащенные лимфоцитами, тогда как базальные и нулевые опухоли отличались иммунным исключением и ландшафтами, доминирующими макрофагами, характеризующимися увеличением M2 макрофагов. Пространственный транскриптомный анализ также выявил, что гибридные опухоли не являются однородными промежуточными состояниями, а вместо этого содержат пространственно сегрегированные участки Hybrid_Classical и Hybrid_Basal с различными транскрипционными программами, иммунными нишами и сетями клеточной коммуникации. Участки Hybrid_Basal были связаны с увеличением обогащения макрофагами M2 и предпочтительной активацией сигнального пути SPP1-CD44, что указывает на локализованные имMemo-эпителиальные взаимодействия в эпителиальной пластичности и переходах состояния линии. Чтобы количественно оценить пространственную организацию иммунной системы, мы разработали пространственный имунный балл, который фиксирует относительное положение циотоксических Т-клеток CD8 по отношению к вспомогательным Т-клеткам CD4 и макрофагам M2 CD163. Более высокие баллы были связаны с худшей выживаемостью и предоставили более сильную прогностическую информацию, чем традиционные метрики обилия иммунных клеток. Интеграция пространственного иммунного балла с экспрессией GATA6 достигла лучшей прогностической дискриминации (AUC = 0.822) по сравнению с любой отдельной характеристикой. В совокупности, данные показывают, что состояние линии опухоли и пространственная иммунная организация представляют собой дополнительные аспекты биологии PDAC, подчеркивая пространственные опухолево-иммунные взаимодействия в качестве определяющих факторов клинического исхода при прогрессирующем раке поджелудочной железы.

Компьютерное моделирование и симуляция являются мощными инструментами для оценки производительности и безопасности медицинских устройств, особенно для клинических испытаний in silico для автоматизированных медицинских систем. В вентиляции, где необходимо управлять газообменом, респираторной механикой и взаимодействием пациента с аппаратом вентиляции в условиях изменяющейся патофизиологии, клинический перевод автоматизированных контрольных стратегий остается медленным и ресурсоемким. В данной статье применяется структура, соответствующая стандартам, для оценки достоверности вычислительной дыхательной модели, продемонстрированная на примере автоматизированного прекращения вентиляции. Эта структура реализует принципы ASME V&V 40 и FDA в рамках структурированного, основанного на руководствах процесса валидации. Вычислительная физиологическая модель интегрирует респираторную механику, газообмен, контроль дыхания и представление вентилятора, валидация которой осуществляется в четко определенном контексте применения и с ясными вопросами интереса. Достоверность модели оценивается через калибровку, физиологическую правдоподобность, оценку на основе популяции и воспроизведение возникающего поведения. Все требования к модели, вытекающие из предполагаемого контекста использования, рассматриваются в предлагаемой программе оценки достоверности, а документированные пробелы сообщаются открыто. Полученный аргумент в пользу достоверности поддерживает применимость модели для ее контекста использования. Сильные стороны демонстрируются в сравнении на основе популяции и механистической правдоподобности, в то время как остаточные ограничения связаны с объемом in vivo данных, представительностью популяции и внешней валидацией. В целом, модель считается подходящей для проведения клинических испытаний in silico со средне-низким риском автоматизированных стратегий прекращения вентиляции. Более того, описанная в данной статье процедура валидации предоставляет пример для валидации этой и аналогичных моделей в других алгоритмах механической вентиляции и сопутствующих случаях использования.

Вирус гриппа А остаётся глобальной угрозой для здоровья из-за своей высокой скорости мутации и устойчивости к существующим ингибиторам нейраминидазы и полимеразы. Субъединица основного белка полимеразы 2 (PB2) является многообещающей целью для новых терапевтических средств благодаря своей ключевой роли в подавлении вирусной транскрипции и репликации. В данном исследовании мы представили предклиническую характеристику HEC116094, нового ингибитора PB2, против вируса гриппа А. HEC116094 продемонстрировал высокую активность против нескольких лабораторных штаммов (IC: 0.012-0.069 нМ) и высокопатогенных штаммов птичьего гриппа H5N1 и H7N9 (IC: 0.071-0.122 нМ). Эти активности более сильные, чем у VX-787 (Пимодивир) и осельтамивира. Наши исследования показали, что лечение HEC116094 может уменьшить степень потери веса и поддерживать 100% выживаемость у мышей BALB/c, даже если лечение начато через 72 часа после инфекции. Кроме того, HEC116094 продемонстрировал сильный синергизм и терапевтические преимущества в комбинации с осельтамивиром. Более того, HEC116094 показал минимальную ингибирование киназ и отличные фармакокинетические характеристики. Превосходная предклиническая активность показала, что HEC116094 является более мощным ингибитором PB2 против вируса гриппа А по сравнению с VX-787 в данном исследовании. В настоящее время HEC116094 проходит оценку в клинических испытаниях I фазы.

Возбудитель чумы представляет собой постоянную угрозу глобальному здравоохранению из-за быстрой передачи и высокой смертности. Чтобы обеспечить быструю и полевую слежку, мы разработали высокоразрешающую, независимую от культуры, методику генотипирования для точной идентификации линий и подлиний. Мы собрали и проверили 25 канонических однонуклеотидных полиморфизмов (canSNPs), чтобы определить 24 глобальных линии, а также 12 регионально специфичных canSNP, отличающих 9 преобладающих подлиний, циркулирующих в Внутренней Монголии, Китай. Объединив ARMS-HANDS ПЦР с анализом кривой плавления в нескольких цветах, мы создали иерархический мультиплексный тест, способный одновременно генотипировать 37 canSNP в трех реакциях реального времени ПЦР. Система продемонстрировала высокую чувствительность (предел обнаружения: 50 копий генома на реакцию) и достигла 100% точности в двойной слепой оценке 166 штаммов. Интегрированная в портативное устройство "образец-в-результат", методика позволила провести прямую идентификацию линии из образцов печени инфицированных песчанок в течение 120 мин, точно обнаружив эпидемиологически важную подлинюю 2.MED3.1.4 в образцах, собранных в полевых условиях. Эта надежная и развертываемая платформа генотипирования устраняет основные ограничения современных усилий по слежке за чумой, предлагая трансформирующее решение для расследования вспышек в реальном времени и эпидемиологического мониторинга в условиях ограниченных ресурсов.