DisciplineGen-1M: Массированный набор данных для многодисциплинарного визуального генерирования и редактирования

Понимание механистической функции гена является критически важной отправной точкой для биологии. Однако, для значительной части человеческого протеома эти знания разбросаны по тысячам первичных публикаций или остаются плохо установленными, в то время как кураторские базы данных, на которые полагаются биологи, могут отставать на годы от свежей литературы. Большие языковые модели теперь могут читать и синтезировать эту литературу по запросу, но делать это достоверно для многих генов — это дорогостоящая, неповторяемая сессия извлечения, которая не масштабируется среди пользователей. Здесь мы представляем Аффинаж, конвейер LLM, который выполняет это извлечение и механистическое рассуждение один раз для каждого гена — только на основе первичной литературы — и хранит результат в виде структурированной аннотации, которую можно повторно использовать. Программа чтения, разработанная биологами, извлекает только прямые экспериментальные доказательства, а синтетический этап рассуждает только на основе этих находок. Применяя анализ по всему геному, Аффинаж аннотирует 19 293 человеческих белок-кодирующих генов. Этот анализ предоставляет механизмы для тысяч генов, чей функционал в UniProt пуст или неполный, превосходя кураторские справочные материалы по 99.1% генов в прямом сравнении, оцененным независимо судьями LLM разных семейств. Аффинаж также определяет 10% протеома, которые остаются механистически не охарактеризованными, и будет служить постоянно обновляемым, основанным на литературе перепиской функций генов. Все записи доступны открыто по адресу https://affinage.wi.mit.edu. Более широко, Аффинаж служит примером того, как эксперты в области могут закодировать свои знания в масштабируемые конвейеры LLM, чтобы улучшить публично доступные данные, которые направляют биологические гипотезы и эксперименты.

Классификация гетерогенных омических данных по-прежнему остается основной проблемой в вычислительной биологии, особенно в условиях высокой размерности и малых выборок, где доминируют нелинейные взаимодействия, а дисбаланс классов дополнительно усложняет надежное предсказание редких фенотипов. Хотя традиционные методы на основе ядров полагаются на изобилие признаков, они не используют известные ландшафты взаимодействий биологических систем. В данной работе мы предлагаем структуру классификации на основе гауссовского процесса, которая интегрирует закодированные графом биологические пути непосредственно в конструкцию ядра. Пропагируя информацию вдоль известных сетей взаимодействия и комбинируя это с признаками, основанными на изобилии, полученный классификатор захватывает как количественные измерения, так и топологический контекст. Мы проводим оценку нашей предложенной методологии на трех общедоступных наборах данных по микробиому кишечника и кала. Для решения проблемы серьезного дисбаланса классов мы оцениваем дополнительные стратегии, включая ресемплирование на уровене данных, калибровку порогов и корректировки на основе матрицы замешательства, и сообщаем о результатах для класса меньшинства наряду с общей точностью. Гибридный подход дает прирост производительности по сравнению с неструктурированными базовыми решениями и соответствует показателям установленных эталонов для аналогичных наборов данных. Кроме того, вероятностная природа данного подхода естественным образом предоставляет откалиброванную предсказательную неопределенность, позволяя надежно различать уверенные предсказания и неоднозначные образцы.

Генетические регуляторные сети (ГРС) описывают направленные отношения между регуляторами и целевыми генами, определяя шаблоны экспрессии генов специфично для клеточных типов. Технологии многократного омного секвенирования одиночных клеток, такие как секвенирование РНК одиночных клеток (scRNA-seq) и секвенирование для оценки доступности хроматина одиночной клетки (scATAC-seq), позволяют высокоточно измерять экспрессию генов и регуляцию, специфичные для клеточных типов, как никогда ранее. Тем не менее, инструменты для вывода специфичных для клеточных типов ГРС и моделирования их динамики по-прежнему остаются редкостью. Для содействия выводу и анализу специфичных для клеточных типов ГРС в контекстах, таких как клеточное развитие или прогрессирование заболеваний, где структура и динамика клеточных линий важны, мы разработали рамочные структуру многофункционального обучения, называемую выводом сетей на базе одиночных клеток (scMTNI). ScMTNI и его сопутствующие инструменты анализа сетей предлагают комплексный пакет для определения специфичных для клеточных типов ГРС и изучения их динамики. Эта глава книги описывает инструмент scMTNI и демонстрирует его применение к существующему набору данных о многомодальной репрограммировании одиночных клеток для вывода специфичных для клеточных типов ГРС и выявления ключевых регуляторов переходов клеточной судьбы во время репрограммирования клеток.

Точное восстановление генетических регуляторных сетей (GRN) имеет решающее значение для понимания транскрипционных процессов в процессе развития и при заболеваниях. MERLIN-SUITE представляет собой набор алгоритмических расширений, основанных на MERLIN — вероятностной структуре, которая выводит специфические для генов и модуля регуляторные программы со-регулируемых модулей, захватывая как детализированные, так и модульные аспекты транскрипционных сетей. Хотя вывод на основе экспрессии эффективен, он часто плохо совпадает с экспериментально подтвержденными регуляторными взаимодействиями. MERLIN-P решает эту проблему, интегрируя внешние регуляторные приоритеты, такие как мотивы, данные ChIP и данные о perturbations, для повышения биологической значимости и предсказательной точности. MERLIN-P-TFA далее развивает структуру, внедряя регуляризованную оценку скрытой активности транскрипционных факторов, преодолевая ограничение, что уровни мРНК TF могут не представлять активность белка. Интегрируя данные о экспрессии, предшествующие знания и моделирование с учетом активности, этот унифицированный подход поддерживает надежное восстановление GRN как в объемных, так и в одноядерных наборах данных. Этот раздел представляет MERLIN-SUITE с акцентом на MERLIN-P-TFA и демонстрирует его использование на наборе данных мышиного клеточного перепрограммирования с несколькими модальностями для вывода GRN и идентификации ключевых регуляторов.

Использование крупных языковых моделей (LLM) для молекул в качестве единой платформы для понимания молекулярных структур и функций становится новой тенденцией в таких задачах, как молекулярный дизайн и открытие лекарств. Тем не менее, эти модели не способны в полной мере отражать визуальное представление молекулярных структур, что ограничивает их потенциал. Хотя существующие молекулярные модели визуального языка (VLM) показывают обнадеживающие результаты, они по-прежнему сталкиваются с проблемами структурной подгонки и недостатком необходимого топологического моделирования для точного понимания молекул. Чтобы решить эту проблему, мы предлагаем MolSight — платформу модели визуального языка, учитывающую графы, предназначенную для повышения понимания молекулярных изображений с помощью VLM. MolSight интегрирует Модуль молекулярной топологии, чтобы внедрить информацию о соседстве химических связей в визуальные токены, и Модуль молекулярного сопоставления для согласования визуальных особенностей с химической символикой семантики. Наши эксперименты показывают, что MolSight значительно превосходит существующие VLM, молекулярные LLM и специализированные инструменты по множеству задач понимания химических изображений, достигая нового уровня рассуждений о молекулярных изображениях.

Взаимосвязь между структурой мозга и генетическими влияниями играет ключевую роль в понимании нейропсихиатрических расстройств. Однако большинство крупных наборов данных являются унимодальными, предоставляя либо данные нейровизуализации, либо генетические данные. Мы предлагаем CALM, структуру, которая изучает интерпретируемые ассоциации между регионами интереса мозга и генетическими путями из совершенно разнородных популяций. CALM выравнивает две модальности в общем латентном пространстве через линейные проекции, которые одновременно сопоставляют классовые условные латентные распределения и обеспечивают отделимость групп. Эти проекции предоставляют интерпретируемые ассоциации путь-ROI. Когда модель обучается на унимодальных наборах данных из области изображения и генетики, CALM обобщается на невидимом парном наборе данных, превосходя несколько современных методов и базовые модели с абляцией. Мы также демонстрируем устойчивость изученных ассоциаций по сравнению с парной базовой моделью. Наши эксперименты по изучению расстройства аутистического спектра выявляют иммунные и метаболические пути, связанные с конкретными корковыми регионами, что соответствует установленной литературе. Таким образом, CALM открывает возможности для использования крупных унимодальных репозиториев для изучения кросс-модальных взаимодействий в расстройствах мозга среди разнородных наборов данных.