Динамическое взаимодействие полигенного риска в заболеваниях мозга, нейропатологических эндофенотипах и нейропсихиатрических симптомах

Микробиота человека включает в себя разнообразные микробные сообщества, обитающие в кишечнике, полости рта, коже, дыхательных путях и урогенитальной системе, каждое из которых уникально вносит вклад в физиологию и здоровье хозяина. Хотя микробиота кишечника была тщательно изучена в контексте развития мозга и поведения через ось микробиота-кишка-мозг, новые данные подчеркивают, что микробные экосистемы, не относящиеся к кишечнику, также формируют нейроиммунные процессы и неврологические исходы. Однако доказательства, поддерживающие взаимодействие микробиоты, не относящейся к кишечнику, с мозгом, остаются разрозненными и часто косвенными, а причинно-следственные связи в значительной степени не доказаны. Растущая биологическая правдоподобность предполагает, что микробиота полости рта, кожи, носа, дыхательных путей и урогенитальной системы влияет на здоровье мозга через иммунные сигналы, микробные метаболиты, целостность барьеров и даже прямые нейронные пути. Эти данные получены из комбинации наблюдательных и эпидемиологических исследований на людях, дополненных механистическими выводами из моделей на животных и инвитро-систем. Микробный дисбаланс в этих точках был связан с нейровоспалением, изменениями нейроразвития и нейродегенеративными заболеваниями, хотя механистические основы остаются ограниченными. Кроме того, взаимодействие между различными микробными нишами может усиливать или смягчать неврологические эффекты, что указывает на необходимость интегративных, мультисайтовых и мультиомических подходов. Критически анализируя данные из различных частей тела, этот мини-обзор подчеркивает концептуальные пробелы и необходимость выхода за пределы кишечного подхода к интегративным и мультисайтовым исследованиям коммуникации микробиоты и мозга.

Фон. Негативные симптомы при расстройствах шизофренического спектра (РШС) остаются недостаточно лечеными и требуют новых терапевтических подходов. Окситоцин может улучшить негативные симптомы, хотя его эффекты, по всей видимости, сильно зависят от контекста в соответствии с гипотезой социальной значимости. Мы провели рандомизированное, тройное слепое, плацебо-контролируемое пилотное исследование, сочетая интраназальный окситоцин с групповой терапией на основе внимательности (ГТВ), предполагая, что положительный социальный контекст ГТВ усилит эффекты, связанные с окситоцином. Методы. 47 участников с РШС (34% женщин) были рандомизированы для получения либо 24 ME окситоцина (ГТВ+ОКТ; n = 26), либо плацебо (ГТВ+ПЛА; n = 21) перед четырьмя сессиями ГТВ. Основным результатом были негативные симптомы, оцененные с помощью подшкалы негативных симптомов Шкалы позитивных и негативных синдромов (PANSS-N) после интервенции и через 4 недели. Вторичными результатами включались Шкала кратких негативных симптомов (BNSS), Шкала самооценки негативных симптомов (SNS) и дополнительные клинические показатели. Линейные смешанные модели оценили эффекты внутри и между группами. Результаты. Общее количество выбытия составило 14,89%, при этом один случай выбытия мог быть связан с лечением. Слепота была успешной. Участники завершили 95,63% сессий. Только группа ГТВ+ОКТ продемонстрировала значительные улучшения в PANSS-N от базового уровня до пост-интервенции (d = -0,74) и на контрольном осмотре (d = -0,77), с небольшим эффектом между группами на контрольном осмотре (d = 0,39). Общая оценка BNSS значительно улучшилась только в группе ГТВ+ОКТ от базового уровня до пост-интервенции (d = -0,88) и на контрольном осмотре (d = -0,91), при этом эффекты между группами были в пользу ГТВ+ОКТ на контрольном осмотре (d = -0,38). Серьезные нежелательные явления не наблюдались. Заключение. Эти данные предполагают, что окситоцин в сочетании с ГТВ может улучшить негативные симптомы при РШС и поддерживают дальнейшие масштабные исследования. Регистрация клинических испытаний: https://clinicaltrials.gov/study/NCT06136390, Регистрационный номер: NCT06136390.

Фон. Новый тест на основе мазков, предназначенный для ближней диагностики (NPOC), представляет собой потенциально более дешевую и простую альтернативу тестированию методом Xpert MTB/RIF Ultra (Xpert-Ultra) для диагностики туберкулеза (ТБ). Тем не менее, критически важно понять, как их эффективность может различаться среди различных популяций, чтобы информировать о внедрении в программы и принятии клинических решений в реальной практике. Методы. Мы смоделировали работу тестирования мазков мокроты с использованием анализа MiniDock MTB и Xpert MTB/RIF (Xpert), используя положительное процентное согласие (PPA) с Xpert-Ultra, разбитое по полукачественной оценке. PPA для MiniDock MTB была получена на основе метаанализа с эффектами случайных факторов трех исследований точности диагностики. PPA для Xpert была получена из данных раннего диагностического исследования. Оценки PPA были применены к 1248 положительным результатам тестов Xpert-Ultra в рамках Фазы 1 исследования Start4All по семи странам, разбитым по месту набора участников (учреждение (n=1033) и сообщество (n=215)), сравнивая общий PPA с моделью, стратифицированной по полукачественным оценкам Xpert Ultra (от Trace до High). Результаты. Объединенный общий PPA составил 84,8% (95% ДИ: 67,1-93,8%) для MiniDock MTB и 93,1% (90,3-95,2%) для Xpert. Стратифицированное по оценкам моделирование показало более низкие значения PPA.

Хотя фотоплетизмография (PPG) зарекомендовала себя как неинвазивный оптический метод мониторинга частоты сердечных сокращений и насыщенности кислородом, ее высокоразрешающие волны кровотока содержат богатые физиологические данные, которые выходят за рамки традиционных жизненных показателей. Мы представляем PulseOx-FM, базовую модель, обученную с использованием самонаблюдаемого обучения на 6,995,558 сегментах сигналов пульсоксиметрии, собранных в ходе 42,282 исследований ночного сна 10,704 участников Проекта человеческих фенотипов (HPP). Используя хронологический возраст в качестве глобального стандарта здоровья, PulseOx-FM значительно превзошел существующие методы извлечения признаков с открытым исходным кодом и коммерческие методы, продемонстрировав надежную обобщаемость на внешней выборке. Представления PulseOx-FM предсказали 64 фенотипических цели, охватывающих кардиометаболические и нейропсихиатрические области, выходящие за рамки демографических основ, и заранее выявили двухлетнюю заболеваемость гипертонией у нормотензивных людей. Ночные внедрения дополнительно отслеживали состояние гликемии, питания и активности на следующий день у отдельных лиц, отделяя этот сигнал от архитектуры сна. Этот сигнал гликемии на следующий день в основном представлял собой прямой физиологический эффект, который нельзя было объяснить следующим днем ​​приемом пищи. Эти результаты предполагают, что PulseOx-FM предоставляет обобщаемую структуру для кодирования физиологических шаблонов из сна, предлагая неинвазивный инструмент для стратификации глобального риска здоровья и персонализированной медицины.

Предпосылки. Миалгический энцефаломиелит/синдром хронической усталости (МЭ/СФС) — это изнурительное заболевание, часто провоцируемое инфекцией, для которого не существует лекарства и эффективного лечения. Явная гетерогенность симптомов затрудняет диагностику, управление заболеванием и проектирование клинических испытаний. С использованием данных фенотипов от крупнейшей когортной группы МЭ/СФС, это исследование нацелено на выявление групп пациентов с схожими профилями симптомов с помощью кластерного анализа, оценку связи между членством в кластере и типом начала заболевания, а также исследование генетических ассоциаций с членством в кластере. Методы. В исследование вошли 19,019 участников DecodeME, в возрасте 16 лет и старше, с МЭ/СФС в Великобритании, с 2022 по 2024 год. Мы провели кластерный анализ методом k-modes на основе схожих симптомов. Метрики кластеров помогли определить оптимальное количество кластеров, которые были охарактеризованы и сравнены. Стратифицированный по полу анализ подгрупп исследовал различия между кластерами среди мужчин и женщин. Связь между типом начала МЭ/СФС (инфекционный, неинфекционный или неизвестный) и членством в кластере была оценена с помощью логистических регрессионных моделей, с учетом пола, возраста, уровня бедности и этнической принадлежности. Генетические ассоциации с членством в кластере были исследованы с использованием геномного ассоциационного исследования. Результаты. Мы выявили два кластера в нашей исследуемой популяции: кластер с высоким бременем симптомов (HSBC; 57% участников) и кластер с более низким бременем симптомов (LSBC; 43%). Кластер HSBC характеризовался более высокой частотой симптомов во всех областях, большим количеством сопутствующих заболеваний и более высокой степенью тяжести заболевания. У людей с инфекционным и неизвестным типом начала вероятность членства в HSBC была соответственно в 1.24 (95% ДИ: 1.15-1.35) и 1.30 (95% ДИ: 1.18-1.43) раз выше, чем у лиц с неинфекционным началом. Похожая тенденция была обнаружена в анализах, стратифицированных по полу, хотя они продемонстрировали в целом более высокую частоту симптомов среди женщин и большую долю женщин в HSBC по сравнению с мужчинами. Ни один генетический вариант не был значительно связан с членством в кластере. Выводы. Этот крупномасштабный кластерный анализ данных симптомов DecodeME подтверждает, что МЭ/СФС является гетерогенным состоянием с клиническими подтипами. Выявление фенотипов на основе симптомов, наряду с половой дифференциацией в бремени симптомов и характеристиках кластеров, подчеркивает важность учета бремени симптомов и пола в будущих исследованиях, клиническом принятии решений и стратегиям общественного здравоохранения. Индивидуализация будущих вмешательств для этих подгрупп могла бы улучшить управление пациентами и улучшить результаты.

Гетерогенность времени наступления менопаузы варьируется среди расовых и этнических групп, однако эта гетерогенность может частично отражать методологические различия, а не истинные биологические различия. Используя контролируемый набор данных программы «Все мы» (версия 8), мы проанализировали возраст первого диагноза менопаузы в трех постепенно уточняемых когортах: полной когорте на основе МКБ (Когорта 1, n = 11 306), подсубкогорте, связанной с опросами и скорректированной по уровням депривации в районе, курению и употреблению алкоголя (Когорта 2, n = 10 639), и подтверждающей сенситивной когорте, применяющей исключения на основе SNOMED на ту же скорректированную основу (Когорта 3, n = 10 222). Представители азиатских и тихоокеанских островов, а также коренные/другие группы испытывали значительно более раннее наступление менопаузы по сравнению с белыми представителями в обеих скорректированных когортах. Гетерогенность между черными и белыми уменьшилась после корректировки по сопутствующим переменным и не возобновилась после хирургического исключения. Курение в настоящее время было единственным значительным предиктором поведения в скорректированных моделях. Эти данные показывают, что определение менопаузы и выбор когорт критически влияют на оценки среди рас и этничностей, и что использование мониторинга на основе электронной истории болезни в сочетании со структурированным исключением хирургических вмешательств дает в целом согласованные скорректированные результаты.