TREM2 в глиоме: перепрограммирование иммунного микрорезультата от механистического понимания до клинического применения (Обзор).

Трипл-негативный рак молочной железы является агрессивным и гетерогенным подтипом рака, для лечения которого комбинация ингибиторов контрольных точек иммунной системы с химиотерапией привела к улучшению результатов у избранных пациентов. Однако первичное и приобретенное сопротивление остаются распространенными проблемами, подчеркивающими необходимость идентификации внешних, поддающихся модификации детерминантов антиопухолевого иммунитета. Увеличивающееся количество доказательств указывает на то, что кишечная и опухолево-сопутствующая микробиота формируют системный и внутритуморальный иммунный тонус и влияют на эффективность противораковых методов лечения. Кроме состава микробиоты, метаболиты, производимые микробиотой, такие как короткоцепочечные жирные кислоты, производные индола и триптофана, желчные кислоты, полиамины и другие маломолекулярные соединения, могут действовать как функциональные посредники, связывающие микробную экосистему с программированием иммунных клеток и биологией опухоли. Эти метаболиты модулируют функцию дендритных клеток, активацию и здоровье Т-клеток, поляризацию миелоидов, воспалительные установки и метаболические пути в опухолевом микрор.environment, тем самым потенциально усиливая или ограничивая ответы на химиоиммунотерапию. Важно отметить, что в то время как некоторые исследования предлагают внутритуморальные микробные эффекты, большинство клинически значимых доказательств в настоящее время поддерживают системные метаболиты, происходящие из кишечника, и модуляцию иммунного тонуса, которые вторично формируют опухолевый микрор.environment ТНРК. В данном обзоре мы синтезируем современные знания о (i) иммунобиологии трипл-негативного рака молочной железы, релевантной для модуляции, вызванной микробиотой, (ii) особенностях молочной и кишечной микробиоты, сообщенных при ТНРК, и (iii) механистических путях, через которые микробные метаболиты могут регулировать антиопухолевый иммунитет и чувствительность к ингибиторам контрольных точек иммунной системы (ICI). Мы также обсуждаем методические аспекты интеграции профилирования микробиома с метабомикой и иммунным фенотипированием, а также оцениваем новые возможности использования метаболитов, происходящих из микробиоты, в качестве биомаркеров и терапевтических мишеней. Наконец, мы подчеркиваем трансляционные стратегии, включая питание, пред- и пробиотики, разумное использование антибиотиков, трансплантацию фекальной микробиоты и подходы, ориентированные на метаболиты ("постбиотики"), и формируем приоритеты для вспомогательных, ориентированных на ТНРК, проспективных многопрофильных исследований с целью перехода от ассоциативных подписей к действительным вмешательствам.

Метастазирование является одним из основных факторов, определяющих неэффективность лечения и смертность при раке щитовидной железы, однако взаимодействие между злокачественной эволюцией и иммунной микросредой остается недостаточно охарактеризованным. Иммунотерапия обещает перспективы, но ее эффективность требует более глубокого понимания опухоль ассоциированной иммунной инвазии и регуляции контрольных точек. В этом исследовании мы создали высокоразрешимую транскриптомную атлас экосистемы рака щитовидной железы, проанализировав 55 005 одноклеточных из парных первичных опухолей и метастазов в лимфатические узлы. Объединив индукцию хромосомной копийной вариации (CNV) с консенсусным неотрицательным матричным факторизациями (cNMF), мы расшифровали внутреннюю гетерогенность злокачественных эпителиальных клеток, выявив различные транскрипционные программы и развитие траекторий, запускающих метастатическую каскаду. Метастатическая ниша показала значительное перепрограммирование иммуносупрессивного ландшафта, отличающегося обогащением FOXP3⁺ регуляторными Т-клетками (Treg), LAMP3⁺ дендритными клетками (DCs) и CCL18⁺ макрофагами M2-подобного типа. Примечательно, что в то время как канонические контрольные точки PD-1 и PD-L1/2 показали минимальное выражение, анализ взаимодействия лиганда и рецептора выявил оси LAG3-LGALS3 как доминирующие пути уклонения от иммунного ответа, которые медиируют взаимодействие между CD8⁺ Т-клетками и опухолевым стромой. В заключение, это исследование всесторонне отображает совместную эволюцию пластичности злокачественных тироцитов и иммуносупрессивной метастатической ниши. Раскрывая специфическую роль LAMP3⁺ DC и идентифицируя LAG3/TIGIT как критические альтернативные контрольные точки, наши выводы ставят под сомнение полезность традиционной блокировки PD-1 в этом контексте и предоставляют надежное молекулярное обоснование для разработки стратегий иммунотерапии нового поколения, адаптированных к раку щитовидной железы. Несмотря на ограничения, связанные с небольшим объемом выборки, эти данные служат основой для дальнейшего изучения метастатического иммунного ландшафта при раке щитовидной железы.

В этом обзоре рассматривается, как микробиота кишечника трансформирует молекулярный пейзаж колоректального рака (КРР), влияя на его начало и развитие через ключевые механизмы. Микробы и метаболиты вызывают драйверные мутации (повреждение ДНК, вмешательство в сигнальные пути) и изменяют эпигенетику (метилирование ДНК, модификации гистонов, некодирующие РНК), чтобы усиливать пролиферацию и выживание опухолевых клеток. Дисбиоз нарушает иммунное микроокружение опухоли (TIME), ослабляя иммунные клетки и увеличивая иммунносупрессивные факторы, что способствует уклонению от иммунного ответа. Интегрируя молекулярную биологию, микроинологию и иммунологию, мы показываем, что изменения в микробиоте являются причиной онкогенеза, причем различные виды действуют по-разному на различных стадиях опухоли. Эти открытия проясняют патогенез КРР и поддерживают профилактику, диагностику и лечение на основе микробиоты. Нацеливание на микробы и метаболиты или сигнальные пути может снизить риск КРР, улучшить раннее выявление и усилить терапию. Обзор подчеркивает перспективы терапии, нацеленной на микробиоту, и направляет будущее исследование и клинический перевод.

Оспа обезьян (Mpox) - это зоонозное заболевание, вызванное вирусом, и оно продолжает представлять угрозу для глобального общественного здоровья. Клад Iб характеризуется более высокой смертностью, тогда как клад IIб демонстрирует широкое международное распространение. Всемирная организация здравоохранения дважды объявляла эпидемии оспы обезьян общественным здоровьем, представляющим международный интерес (PHEIC). Это подчеркивает, что вирус не только патогенен, но также имеет потенциал вызвать глобальную пандемию, что создает вызов для международной системы здравоохранения. Быстрая передача вируса как между, так и внутри хозяев связана с двумя ключевыми вирусными частицами: и. Антигенные белки (A29L, M1R, B6R и A35R) на этих частицах способствуют вирусной инвазии, распространению и уклонению от иммунного ответа. Клиническое лечение оспы обезьян остается поддерживающим, и в настоящее время не хватает специфических противовирусных препаратов. Хотя препараты, связанные с оспой (такие как тековиримат, зидовудин и брицикловир), показывают потенциал, их клиническую эффективность необходимо подтвердить. Существующие вакцины, рекомендуемые ВОЗ, сталкиваются с такими проблемами, как побочные эффекты или ограниченная продолжительность иммунной защиты при применении, что побуждает к исследованию и разработке новых вакцин и антител. Исследования механизма инвазии и поверхностных белков вирусов продолжат обеспечивать научную основу для разработки медикаментов и вакцин. Профилактика и контроль зависят от более мощной системы мониторинга, своевременных предупреждений о рисках и образования в области общественного здоровья. Эта статья рассматривает последние достижения в области детекции, разработки вакцин и терапии на основе антител, предоставляя новые идеи для профилактики и контроля оспы обезьян.

Глиомы представляют собой группу распространённых первичных опухолей головного мозга с высоким уровнем злокачественности и плохим прогнозом. В настоящее время в клинической практике отсутствуют целевые терапевтические средства для лечения глиомы. В данном исследовании был обнаружен новый механизм взаимодействия, способствующий чрезмерной экспрессии гена интеграции вируса лейкемии друга (Friend leukemia virus integration 1, FLI1) у глиом. Член семейства транскрипционных факторов ETS, FLI1, был повышен в глиоме, и его экспрессия была связана с злокачественным фенотипом и плохим прогнозом заболевания. Примечательно, что отклонённая экспрессия FLI1 в глиоме регулировалась экзонным циркулярным РНК FECR1 через механизм положительной обратной связи. Нокаут FECR1 подавляет опухолевые фенотипы клеток глиомы. Используя RNA-Seq и анализы Co-IP, данное исследование идентифицировало интерферон-стимулируемый ген 15 (ISG15), паракринный фактор, известный своей способностью перепрограммировать опухолевую иммунодепрессивную микроокружение, как новую молекулярную мишень для FLI1 у глиомы. ISG15 координируется с FLI1 для подавления иммунной функции, включая секрецию цитокинов перфорина, IFN-γ, TNF-α и IL-2 из Т-клеток, а также перфорина из Т-клеток типа γδ. Механизм действия FLI1 заключается в связывании с регуляторными элементами промотора, где он активирует ген, организуя активную интрахромосомную пространственную петлю с характерной гипометилированием ДНК и ацетилированием гистонов H3K9 и H3K27. Будучи конечной мишенью, ISG15 также участвует в положительном цикле обратной связи с FLI1, усиливая его стабильность от деградации, индуцированной убиквитинацией. Таким образом, нацеливание на эту обратную связь может представить собой новую стратегию для разработки терапевтических средств против глиом.

Настоящее исследование направлено на изучение участия трансляционного фактора T-box 15 (TBX15) в иммунном уклонении клеток рака желудка (РЖ), а также молекулярных путей, регулирующих TBX15 как вверх, так и вниз по схемам регуляции. Были собраны образцы тканей РЖ и параканцерозных тканей для подтверждения экспрессии TBX15, матриксной металлопротеиназы 14 (MMP14) и метилтрансферазы-подобной 3 (METTL3) с использованием обратной транскрипционной количественной ПЦР и западного блоттинга. Создана система совместной культуры клеток РЖ, связанных с опухолевыми макрофагами (TAMs), и клеток CD8T из мышей с карциномой преджелудка (MFC). TBX15, MMP14 и METTL3 были высокоэкспрессированы в тканях РЖ. Проведены анализы Каплана-Мейера, и высокая экспрессия предсказывала плохой прогноз для пациентов с РЖ. Заглушение способствовало апоптозу клеток РЖ и ингибировало развитие опухолей, а также активность пролиферации, миграции и инвазии. TBX15 связывался с промотором с использованием ChIP-qPCR. Перепрограммирование смягчало уменьшение, вызванное заглушением. METTL3 нацеливает мРНК и регулирует уровень м6A. TBX15 ассоциирован с инфильтрацией макрофагов и клеток CD8T. В системе совместной культуры клеток РЖ-TAM и клеток MFC-CD8T перепрограммирование смягчало снижение M2 поляризации и активацию противоопухолевой активности клеток CD8T, вызванное заглушением. Однако перепрограммирование приводило к снижению поляризации макрофагов M1 и активности клеток CD8T, вызванных заглушением. Эти данные предполагают, что TBX15, связанный с плохим прогнозом у пациентов с РЖ, способствует иммунному уклонению в клетках РЖ. TBX15, регулируемый метилированием м6A, нацеливал промотор MMP14, тем самым регулируя экспрессию MMP14. Сигнальная ось METTL3/TBX15/MMP14 была вовлечена в развитие клеток РЖ, поляризацию макрофагов M2 и активацию противоопухолевой активности клеток CD8T. Эти результаты предоставляют фундаментальную экспериментальную основу для рассмотрения TBX15 как потенциальной терапевтической мишени для РЖ.