Мы создали две мышиные модели, p21 и p21, выражающие либо обратную транскриптазу теломеразы (Tert), либо каталитически неактивный вариант под контролем промотора p21. К 18-20 месяцам жизни примерно 15 % мышей из обеих генотипов развили опухоли печени с гистопатологическими признаками, напоминающими человеческую гепатоцеллюлярную карциному (ГЦК). Полное экзомное секвенирование выявило активирующие мутации в Ctnnb1 и повторяющиеся изменения в субединицах PP1 в опухолях p21, в то время как опухоли p21 содержали активирующие мутации в Hras, связанные с повышенными транзишнами C > A. Обе модели продемонстрировали хромосомные аномалии, обычно наблюдаемые у человека с ГЦК. Транскриптомный анализ показал, что опухоли, активируемые β-катенином, воспроизводили генетические сигнатуры выражения человека с ГЦК, тогда как опухоли с мутациями в MAPK демонстрировали профили, согласующиеся с активацией MAPK/ERK пути. Все ГЦК подавляли глюконеогенные гены, но разделялись на две разные группы в зависимости от их профилей выражения гликолитических и мишеневых генов. Пространственное профилирование также показало уменьшение HNF4α-позитивных гепатоцитов в опухолях, независимо от транскрипции HNF4α, и значительно уменьшенное проникновение иммунных клеток, особенно в опухолях, активируемых β-катенином. В целом, эти находки раскрывают функции Tert, не связанные с теломерами, и выявляют молекулярные и метаболические особенности, которые могут иметь значение для предсказания ответа на иммунотерапию.
Краткое резюме
Исследование продемонстрировало, что белок Tert играет важную роль в образовании опухолей печени, независимо от удлинения теломер. Модели, использованные в эксперименте, выявили специфические молекулярные изменения и хромосомные аномалии, аналогичные тем, что наблюдаются при гепатоцеллюлярной карциноме у человека. Более того, выявлены признаки, которые могут помочь в прогнозировании реакции на иммунотерапию.
Практический вывод
Результаты исследования показывают, что Tert может быть важной мишенью для терапевтического вмешательства при лечении рака печени, а молекулярные характеристики опухолей могут служить индикаторами для выбора стратегии иммунотерапии.
Ограничения
Ограничения исследования включают использование животных моделей, что не всегда точно отражает биологию человеческого рака печени. Кроме того, требуется дальнейшее исследование, чтобы подтвердить клиническую значимость выявленных молекулярных и метаболических признаков.
В данной работе обсуждается, как выделение активных форм кислорода (ROS) глиальными клетками, индуцированное белком Duox, способствует процессам регенерации в мозге Drosophila. Это исследование подчеркивает важность глиальных клеток не только в поддержании гомеостаза, но и в регенеративных ответах нервной системы после повреждения.
Тубулоинтерстициальный фиброз (ТФ) играет важную роль в ухудшении диабетического заболевания почек (ДЗП). Эпителиально-мезенхимальный переход (ЭМП) в трубчатых эпителиальных клетках (ТЭК) приводит к ТФ в процессе прогрессирования ДЗП. Гипоксически индуцируемый фактор-1α (HIF-1α; HIF1A) был описан как способствующий ЭМП и ТФ через индуцирование пути трансформирующего фактора роста-β1 (TGF-β1). В этом исследовании мы поставили цель изучить медиирующее действие ключевых генов в индуцированном HIF-1α ЭМП и ТФ при ДЗП. Данные профилирования экспрессии генов в тубулоинтерстициальной области от пациентов с ДЗП и здоровых контролей (ЗК) были получены из базы данных GEO, а для биоинформатического анализа использовались пакеты R; валидация биоинформатических данных проводилась на мышах db/db и линии проксимальных ТЭК (HK-2). В результате мы сосредоточились на катепсине S (CTSS). Функциональное обогащение указало, что HIF1A и CTSS совместно участвуют в активации воспалительных процессов, депозиции внеклеточного матрикса и клеточных взаимодействиях. Эксперименты подтвердили, что в моделях ДЗП HIF-1α может повышать уровень катепсина S, способствуя частичному переходу ЭМП и фибротическому ремоделированию в ТЭК, тем самым ухудшая диабетическое повреждение почек. В заключение, CTSS может выступать в качестве эффектора, внедренного HIF-1α, принимающего участие в регуляции связанного с частичным ЭМП фенотипического изменения и фибротического ремоделирования ТЭК в моделях диабетического заболевания почек.
β-адренергические рецепторы (β-АРы) способствуют индукции бежевых адипоцитов у грызунов и людей, однако доминирующий человеческий подтип, β2-АР или β3-АР, остается предметом споров. Целью настоящего исследования было подтвердить, могут ли адипоциты, полученные из мезенхимальных стволовых клеток, извлеченных из жировой ткани человека (hADSCs), служить моделью с потенциалом бежевого ожирения при соответствующих стимуляциях, релевантных человеку, и сравнить участие β2-АР и β3-АР в дифференцировке бежевых адипоцитов, производимых hADSCs. hADSCs были дифференцированы в адипоциты с использованием адипогенного коктейля в присутствии или отсутствия стимуляции, релевантной человеку, или селективных агонистов β2-АР/β3-АР с или без селективных антагонистов β2-АР/β3-АР. Неселективная активация β-АР индуцирует бежевую адипогенезу наряду с экспрессией мРНК и/или белка маркеров бежевого ожирения, включая белок лишения сродства 1 (UCP1), появление многооксидационных адипоцитов и улучшенные показатели митохондриального дыхания. Более того, норэпинефрин, форсколин и тригонеллин увеличивали экспрессию мРНК и/или белка UCP1. Фармакологическая диссекция с применением селективных агонистов и антагонистов по подтипам показала, что активация β2-АР, но не β3-АР, необходима и достаточна для индукции UCP1. Блокада β2-АР устранила повышение UCP1, в то время как блокада β3-АР оказала минимальное влияние. Селективная стимуляция β2-АР повторила ответ на бежевое ожирение. Настоящее исследование устанавливает адипоциты, производимые из hADSCs, как практическую, релевантную человеку платформу для скрининга фармакологических агентов и соединений, полученных из пищи, и идентифицирует β2-АР как целевой объект, который может быть использован для индуцирования бежевых адипоцитов у людей.
Скрининг на антиген простаты (PSA) снижает смертность от рака простаты (PCa), но ограничен из-за переобследования и низкой специфичности для клинически значимой болезни. Эти ограничения подчеркивают необходимость более точных биомаркеров для различения агрессивных раков и инертных образований. Настоящий обзор исследовал продвинутые маркеры на основе крови, включая изоформы PSA, компоненты жидкой биопсии и индекс здоровья простаты; мочевые биомаркеры, такие как антиген рака простаты 3, фьюжн сериновой протеазы трансперембр качественного второго и панель MyProstateScore 2.0; и генетические маркеры, варьирующие от мутаций с высоким проникающим эффектом до полигеновых оценок риска. Дальше было рассмотрено интеграция этих биомаркеров с мультипараметрической МРТ, моделями калькуляторов риска и оценками для здравоохранения для оптимизации путей скрининга. Направления будущих исследований включают мультиомное профилирование, искусственный интеллект и новые технологии биосенсорики. Настоящий обзор направлен на то, чтобы предоставить всестороннюю и сбалансированную точку зрения на новые биомаркеры, которые изменяют персонализированный скрининг PCa.
Модификации РНК стали основными регуляторами контроля трансляции при раке. В отличие от транскрипционных перестроек, которые разворачиваются в течение часов, зависящее от модификаций перекрытие трансляции позволяет быстро адаптировать протеом к неблагоприятному микросреде опухоли с дефицитом питательных веществ, гипоксией и иммунологическим давлением. Тем не менее, большинство существующих обзоров структурируют механизмы эпитранскриптомики по типу модификаций или признакам рака, что затрудняет понимание механистической логики, по которой химические метки коллективно изменяют трансляционный аппарат. Этот обзор принимает ориентированный на трансляцию подход, исследуя, как наиболее распространенные модификации на мРНК, тРНК и рРНК регулируют каждую стадию синтеза белка в злокачественных клетках. Мы рассматриваем инструменты эпитранскриптомики, включая химические структуры модификаций, ферментные «писатели», «читатели» и «стиратели», а также технологии детекции, включая секвенирование РНК с использованием нанопор. Затем мы проследим, как модификации контролируют инициацию (циркуляция мРНК под управлением м6A, кап-зависимая трансляция eIF3 и eIF4G2, переключение капы на IRES под управлением 2'-O-метилирования рРНК), элонгацию (остановка рибосом, вызванная м6A, связанная с распадом мРНК, трансляция с уклоном в кодоны с участием тРНК mcm5s2U, набор фактора элонгации, зависящий от YTHDF1) и терминацию (чтение стоп-кодона через псевдоуридинизирование, избегание NMD). Критически важно отметить, что модификации мРНК, тРНК и рРНК не действуют изолированно, а формируют интегрированные сети. Например, м6A на мРНК и tRNA mcm5s2U действуют на противоположных сторонах одной и той же регуляторной оси, что имеет прямые последствия для разработки терапии. Мы оцениваем растущий портфель лекарств, начиная от ингибитора METTL3 STC-15, который сейчас находится на испытаниях 1b/2 фазы, и PROTAC для нацеливания на METTL3, до ингибиторов FTO и ADAR1, и утверждаем, что стратегии комбинированного лечения, основанные на биологии, нацеливающиеся на несколько осей модификаций, будут необходимы для обеспечения долговременного клинического ответа.
Вирусы в пределах данного рода (семейства), филогенетически разделенные на группы SFTSV и Bhanja, представляют собой риски для общественного здоровья из-за передачи между видами. Несмотря на их значимость, систематическое сравнение их инфекционности, патогенности и антигенности отсутствует. В данном исследовании оценивались эти ключевые свойства для пяти репрезентативных видов: вируса тяжелого синдрома с тромбоцитопенией (SFTSV), вируса Геру (GTV) и вируса Хартленд (HRTV) из группы SFTSV; а также вируса Бханжа (BHAV) и вируса одинокой звезды (LSV) из группы Бханжа. Пять бандавирусов продемонстрировали эффективную кинетику репликации в панели человеческих и млекопитающих клеточных линий, что указывает на широкий клеточный тропизм. Дикие мыши C57BL/6 развили транзиторную вiremiyu (2-10 dpi) без явных заболеваний, после чего была произведена выработка нейтрализующих антител. Взаимная нейтрализация была высокой в рамках каждой филогенетической группы, но ограниченной между группами, что поддерживает существование двух отдельных серогрупп. В отличие от этого, мыши IFNARC57BL/6 проявили значительные гемологические аномалии и единообразную смертельную инфекцию, с ранжированием вирулентности на основе 50% летальной дозы в следующем порядке: SFTSV > LSV > GTV > BHAV > HRTV. Патологический анализ показал, что SFTSV вызывал тяжелые многосистемные повреждения, с преобладающим тропизмом к селезенке; GTV и HRTV вызывали аналогичные, но более мягкие поражения селезенки; а LSV и BHAV вызывали повреждения нескольких органов, в первую очередь, печени и селезенки. Наши результаты демонстрируют, что варьирование вирулентности среди видов тесно связано с их антигенной дивергенцией и эволюционными линиями. Установленные модели инфекции предоставляют ценные платформы для исследования вирусно-хозяйских взаимодействий и патогенеза. Эти выводы способствуют разработке вакцин и противовирусных терапий, а также улучшают готовность общественного здоровья к возникающим патогенам, передаваемым клещами.
