Универсальная модель микробной клетки для предсказания метановых биосигнатур

Происхождение импульсного излучения гамма-всплесков (ГВ, GRB) остается открытым вопросом. Модель внутренних ударов (МВУ) является одним из ведущих сценариев преобразования кинетической энергии релятивистских выбросов в гамма-лучи, однако её параметры еще не были полностью откалиброваны на основе наблюдаемых кривых света ГВ для воспроизведения их разнообразия. Мы принимаем машинное обучение как основу для оптимизации модели МВУ, сравнивая свойства симулированных и наблюдаемых кривых света из трех каталогов ГВ (Swift/BAT, Fermi/GBM, CGRO/BATSE). Предполагая зависимость скорости формирования ГВ от красного смещения, мы используем генетический алгоритм для минимизации функции потерь, основанной на шести независимых метриках, которые учитывают как средние значения, так и статистические распределения. Оптимизированная модель воспроизводит несколько ключевых наблюдательных свойств, включая средний временной профиль после пика, функцию автокорреляции и распределения длительности, отношения сигнал/шум, числа пиков, пикового потока и потока энергии. Мы также выводим ограничения на активность центрального двигателя: (i) количество выбрасываемых оболочек хорошо описывается обобщенным распределением Ципфа, аналогичным закону Гутенберга-Рихтера для землетрясений, и (ii) времена эмиссии оболочек в системе покоя следуют отрицательному экспоненциальному распределению, указывая на стохастический процесс с постоянной вероятностью выброса. Эта откалиброванная модель МВУ предоставляет физически обоснованную основу для интерпретации изменчивости ГВ и прогнозирования популяций ГВ, detectable в будущих миссиях.

Мы предлагаем феноменологическую модель Глобального Нейронного Рабочего Пространства (ГНРП), в которой ранняя сенсорная обработка создает эффективный комплекснозначный ландшафт, управляющий динамикой высокоуровневых представлений стимулов. Этот ландшафт служит динамическим мостом между сенсорным кодированием и сознательным доступом, позволяя описывать оба процесса в единой рамке. Высокоуровневые представления кодируются в облачной функции, определенной на Гильбертовом пространстве над пространством перцептивных состояний, таким образом сочетая целостную структуру ментальных образов с нейронной реализацией. Его динамика управляется нелинейным уравнением типа Шредингера в мнимом времени с некортежевающим, ненормальным Гамильтонианом и нелинейным членом типа Лотки—Вольтерры, который сохраняет норму и позволяет пространственные нелокальные взаимодействия. Гермиетиное и антигермиетиное части Гамильтониана генерируют дополняющие процессы: распознавание через диссипативную локализацию на минимумах ландшафта ГНРП и трансляцию информации через пространственное распространение по пространству состояний. В результате динамика воспроизводит иерархию сенсорной обработки: подсознательное—предсознательное—сознательное. Сознательный доступ соответствует появлению связного состояния, которое возникает только тогда, когда и глубина ландшафта ГНРП, и степень внимательности сверху вниз превышают пороговые значения. В результате полученная рамка предоставляет управляемое динамическое описание, связывающее сенсорную обработку, внимание и сознательный доступ в едином динамическом контексте.

Пространственная и одноклеточная транскриптомика являются трансформирующими подходами в расшифровке клеточной динамики. Поскольку основной парадигмой для реконструкции путей развития клеток является вывод траекторий, этот процесс критически важен. Однако существующие методы требуют значительного ручного вмешательства и знаний о разнородных инструментах, что создает значительные барьеры для эффективного анализа траекторий. Чтобы преодолеть этот разрыв, мы предлагаем SpaCellAgent — автономную многоагентную структуру, которая автоматизирует анализ спатиовременных данных и генерацию нарративов от начала до конца. SpaCellAgent использует многоагентную архитектуру для стратегического планирования рабочего процесса, динамический движок оркестровки инструментов для адаптивного выбора алгоритмов и модуль самоэволюции, который поэтапно уточняет производительность на основе обратной связи. Мы оцениваем SpaCellAgent на шести разнородных наборах данных, охватывающих сложные временные траектории развития, различные платформы секвенирования и пространственно разрешенные архитектуры тканей. SpaCellAgent последовательно демонстрирует улучшение аналитической эффективности более чем на 40% при сохранении производительности, соответствующей экспертным стандартам. Конвертируя спецификации на естественном языке в оптимизированные аналитические рабочие процессы и полностью автоматизируя конвейер, SpaCellAgent демократизирует продвинутое спатиовременное моделирование и устанавливает масштабируемую, управляемую агентами парадигму для вычислительной биологии. Код и материалы доступны по адресу https://github.com/LittleXH-shw/SpaCellAgent.

Продуктивность антител и качество гликозилирования в культурах CHO возникают из динамически меняющейся метаболической среды, однако модели часто работают в изоляции или на одном уровне. В данной работе мы представляем мультимасштабную механистическую модель, связывающую молекулярный, клеточный и процессный уровни, для предсказания того, как входные параметры формируют траектории биопроцессов. Основой модели является кинетическая модель на уровне одной клетки, которая связывает метаболические и гликозилирующие сети, управляющие выходом и критическими качественными характеристиками (CQA). Стохастическая модель одной клетки описывает зависящие от окружающей среды переходы между ростом, производством и упадком, учитывая гетерогенность популяции. Мы также вводим накопительное изменение скорости поглощения кислорода, интегрируя общее метаболическое изменение со временем, как компактный биомаркер для предсказания метаболических изменений. В отличие от подходов, основанных на среднем по популяции, модель передает метаболические состояния с разрешением на уровень клеток (включая pH Гольджи, регулируемое аммиаком, доступность нуклеотидных сахаров, марганцевые кофакторы и скорость синтеза) в процесс гликозилирования. Модель была оценена на культурах CHO-K1, производящих VRC01 IgG1 при целевом стрессе от аммиака, в условиях контроля и с использованием стратегии пирамидальной подачи с более строгим контролем. Она точно предсказывает траектории плотности клеток, метаболитов, продуктивности и гликозилирования, включая увеличение G0F и снижение галактилирования при стрессе от аммиака, и количественно оценивает, как метаболическая гетерогенность влияет на изменчивость продуктивности и CQA. Эта работа предоставляет единое основание для предсказательной биопроизводства и продвинутого управления процессами.

Фундаментальный вопрос о том, какая первичная движущая сила приводит лиганды и рецепторы в близкое расположение, остается без ответа. В то время как предыдущие модели предполагают существование предварительного контакта и не учитывают эту проблему инициации, мы предполагаем, что энтропийные силы, возникающие от наномасштабных биомолекул в переполненных клеточных средах, обеспечивают необходимый движущий механизм. Мы разрабатываем единый континуум-модель, основанную на вариационном принципе Онсагера, где глубина поглощения служит обобщенной координатой, а движущая сила возникает из ландшафта свободной энергии, состоящего из энтропийных, связывающих, мембранных и цитоскелетных вкладов. Эта структура естественным образом включает: (i) прикрепление, управляемое энтропией, в качестве инициации; (ii) связывание лиганда и рецептора как поддерживающую силу; (iii) деформацию мембраны через гамильтониан Хельфриха-Канэма; и (iv) вискоупругость цитоскелета через принцип соответствия упругости и вискоупругости. Кинетическая фазовая диаграмма предсказывает критическую концентрацию биомолекул для инициации, нижнюю границу плотности лиганда для полного поглощения, конечный размерный диапазон для поглощаемых частиц и оптимальный радиус вируса 30-60 нм, который уменьшается с увеличением энергии связывания. Условие растворимости Онсагера естественным образом дает границы фаз. Модель демонстрирует асимптотическую согласованность с классическим результатом Асакира-Оосавы в пределе больших частиц на плоской поверхности. Более жесткие клетки приводят к более длинным временам поглощения и более узким размерным диапазонам. Поразительно, что оптимальный размер соответствует размерам ВИЧ-1 при физиологически реалистичных параметрах. Эта работа предоставляет вариационную основу для клеточного захвата с последствиями для вирусологии, нанотехнологий и доставки препаратов.

Современные вычислительные подходы к дизайну лекарств обычно сосредоточены на генерации молекул, основанных на определенных мишенях или общих молекулярных свойствах, часто забывая о влиянии контекста болезни на поведение мишеней и терапевтические результаты. Чтобы устранить этот недостаток, мы представляем DrugGen-2, новую генеративную модель, которая разрабатывает маломолекулярные соединения с учетом как онтологии болезни, так и последовательностей целевых белков. DrugGen-2 была разработана путем дообучения предобученной модели GPT-2 на курированном наборе данных одобренных лекарств, связанных с их заболеваниями и мишенями, с использованием двухступенчатой стратегии, которая включает контролируемое дообучение, за которым следует обучение с подкреплением через оптимизацию групповой относительной политики (GRPO). Этот процесс был направлен функциями вознаграждения, которые оптимизировали химическую валидность, новизну, разнообразие и высокую предсказанную связующую аффинность. При оценке на пяти белковых мишенях, связанных с диабетической нефропатией, DrugGen-2 значительно превзошла базовые модели (DrugGPT и DrugGen). Она продемонстрировала превосходные способности генерировать уникальные молекулы, показала большую структурную схожесть с одобренными лекарствами и достигла улучшенной предсказанной связующей аффинности для всех целевых объектов. Анализы молекулярного докинга дополнительно подтвердили эти выводы, выявив кандидатов-лигандов с сильным связывающим потенциалом, включая соединения с предсказанными аффинностями (-9.917, -9.485 и -9.367), которые превышают таковые дляReference drugs, таких как эналаприл, для ангиотензин-превращающего фермента (-8.283). Интегрируя специфический для болезни контекст в генерацию молекул, DrugGen-2 продвигает вспомогательное основанное на ИИ открытие лекарств, предлагая мощный инструмент для нового дизайна и перепрофилирования лекарств с учетом сложного взаимодействия между заболеваниями и молекулярными мишенями.