Цинк дифференциально модулирует агрегирование тау, морфологию фибрилл и прион-подобное начальное заражение в зависимости от конструкции

Прионные болезни могут имитировать болезнь Альцгеймера (БА) при первичном обращении. Критерии диагностирования БА, предложенные Ассоциацией Альцгеймера, указывают на то, что один аномальный высокоспецифичный плазменный биомаркер (включая p-tau217) достаточен для биологической диагностики. Мы исследовали эффективность плазменных биомаркеров БА в различении БА и прионных болезней. Мы проанализировали данные плазменных биомаркеров от пациентов с прионными болезнями из проспективного когортного исследования, набранного через Национальную прионовую клинику Великобритании. Клиническая диагностика прионных заболеваний проводилась или клинически, или с подтверждением при аутопсии, а диагностика БА происходила клинически с подтверждением биомаркеров в ликворе. Плазменные p-tau217, p-tau181, соотношение Aβ42/40, тау, полученный из мозга (BD-tau), легкая цепь нейрофиламентов (NfL) и глиальный фибриллярный кислый белок (GFAP) измерялись с помощью метода Simoa. Медианные значения биомаркеров в разных группах сравнивались с помощью теста Крускала-Уоллиса, а площадь под кривой операционной характеристики использовалась для сравнения точности в различении прионных болезней от спорадической БА (сБА). p-tau217 и NfL измерялись в валидирующем исследовании в другой лаборатории. В основном исследовании мы проанализировали 345 образцов от 278 человек (средний возраст 58 [SD 13.5], 48.2% женщин), включая 204 с прионными болезнями (121 спорадическая болезнь Крейцфельда-Якоба [БКЯ], 11 iatrogenных БКЯ, 9 варианта БКЯ, 47 медленно прогрессирующих наследственных прионных болезней (НПБ) и 16 быстро прогрессирующих НПБ), 33 с БА и 41 здорового контрольного образца. Для различения прионной болезни без сопутствующей патологии БА от сБА ни один из p-tau217 (площадь под кривой [AUC] [95% ДИ] 0.605 [0.486-0.724]), p-tau181 (AUC 0.554 [0.446-0.661]) или GFAP (AUC 0.514 [0.389-0.640]) не продемонстрировал хороших результатов. Aβ42/40 продемонстрировал умеренные результаты (AUC 0.770 [0.684-0.856]). Соотношение NfL/p-tau217 (AUC 0.996 [0.987-1.000]), NfL (AUC 0.988 [0.974-1.000]), соотношение BD-tau/p-tau217 (AUC 0.963 [0.929-0.996]) и BD-tau (AUC 0.934 [0.890-0.978]) продемонстрировали очень хорошие результаты. В независимом валидирующем исследовании были проанализированы последовательные образцы от 32 пациентов с сБА и 35 пациентов с спорадической болезнью Крейцфельда-Якоба (средний возраст 65.0 [SD 6.4], 56.7% женщин). Соотношение NfL/p-tau217 снова различалось практически идеально (AUC 0.986 [95% ДИ 0.966-1.000]). Плазменные p-tau217 и p-tau181 повышены как при БА, так и при прионных болезнях (независимо от нагрузки сопутствующей патологии БА). Диагностика БА с использованием одного аномального плазменного биомаркера p-tau рискует привести к ошибочной диагностике прионных болезней как БА. Плазменное соотношение NfL/p-tau217 различает почти идеально и может служить сигналом для подозрения на прионные болезни, где это является диагностической возможностью. Это исследование предоставляет доказательства класса II, что плазменное соотношение NfL/p-tau217 различает пациентов с БКЯ от пациентов с БА.

Нейродегенеративные тауопатии, включая болезнь Альцгеймера, нейропатологически характеризуются патологическим отложением тау. Хотя тау способствует нейротоксичности, нарушая цитоскелетную, ядерную и геномную архитектуру, клеточные механизмы, которые обеспечивают дисфункцию цитоскелета и ядерной структуры в результате тау, недостаточно изучены. В этом исследовании мы идентифицировали белки с различной концентрацией в клеточной модели тауопатии, iTau. Опираясь на предыдущие данные о том, что патогенный тау снижает ядерное напряжение, мы выявили повышенные уровни emerin, ключевого регулятора ядерной механотрансдукции, в нейронах iTau и нейронах, полученных из стволовых клеток человека с мутациями тау. Повышенная экспрессия нейронного emerin вызывает нейротоксичность, увеличивает уровень филаментов актин (F-актин) и индуцирует ядерную инвагинацию, имитируя клеточные фенотипы тауопатии. Изменения в партнерах связывания emerin отражают его реколокацию в цитозоле у нейронов iTau, что предполагает, что патогенный тау может влиять на ядерную механотрансдукцию, изменяя уровни и локализацию emerin. В целом мы выдвигаем гипотезу о том, что emerin может быть потенциальным посредником ремоделирования цитоскелета и ядерной структуры в тауопатии и закладываем основы для будущих исследований функции emerin в нейронах.

Практически весь углерод на Земле сегодня фиксируется ферментом рибулозо-1,5-бисфосфат карбоксилаза/оксигеназа (рубиско), который преобразует углекислый газ (CO2) в сахарные фосфаты. Все рубиско, измеренные до настоящего времени, демонстрируют кинетический изотопный эффект (KIE), при котором 12CO2 фиксируется с большей скоростью, чем 13CO2. Связь между KIE рубиско и изотопным составом углерода растений, водорослей и органического вещества является центральной для многих областей наук о Земле, биологии растений и биохимии. В настоящее время все приложения предполагают, что KIE не зависит от температуры. Здесь мы экспериментально исследуем это предположение с помощью инвитро измерений KIE двух рубиско из филогенетически различных хозяев и кластеров белков рубиско - рубиско формы I из растения шпината (Spinacia oleracea) и рубиско формы II из бактерии Rhodospirillum rubrum. Мы выяснили, что оба KIE линейно уменьшаются примерно на 4,5{‰} с 10-35{°}C с статистически неразличимыми наклонами. Мы помещаем эти результаты в биологические и геологические контексты, сравнивая их с наблюдаемыми вариациями в изотопном составе углерода современных наземных растений и морского органического углерода, геологической записью изотопов углерода и биохимией рубиско. Мы показываем, что измеренные температурные зависимости достаточно велики, чтобы повлиять на наши интерпретации ферментативных процессов, которые обуславливают вариации в KIE рубиско, а также на применение стабильных углеродных изотопов в науках о Земле и биологии. Значение Заявление Изотопный состав углерода растений, водорослей и органического вещества интерпретируется с помощью моделей, которые предполагают, что кинетический изотопный эффект углеродно-фиксирующего фермента рубиско не зависит от температуры, хотя температура варьируется на десятки градусов как в настоящее время, так и в прошлом. Здесь мы демонстрируем, что кинетический изотопный эффект рубиско зависит от температуры, что предполагает, что часть этой изотопной вариации может объясняться исключительно свойствами фермента. Кроме того, хотя измеренные нами рубиско происходят от разнообразных организмов (растений и бактерий), их KIE показывают статистически неразличимые температурные зависимости. Эти данные составляют основу для будущих термодинамических моделей биохимии рубиско.

Симбиотические отношения между прокариотами влияют на взаимодействия в микрообществе, что сказывается на колонизации, выживании и организации. В отличие от конкуренции, виды консорциума способствуют росту путем обмена метаболитами. Данное исследование изучило взаимодействия между двумя первыми колонизаторами кишечника человека: частично аэротолерантным spp. и строгими анаэробами spp. с использованием методов омников. Поддержка роста spp. со стороны subsp. была продемонстрирована с помощью экспериментов по совместной культуре в анаэробных условиях. Метаболомный анализ выявил более 150 уникальных метаболитов, присутствующих в супернатантах subsp., которые отсутствуют у других видов, включая 3-гидроксикаприковую кислоту, D-аланил-D-аланин, 2-изопропилмалиновую кислоту и D-глюкозу 2-фосфат. Эти соединения служили питательными субстратами, включая источники углерода и азота, значительно усиливающими рост spp. В опытах на мышах ранняя колонизация subsp. консолидации колонизации (1,7 × 10 до 9,7 × 10 основание кода/g фекальной пробы) путем предоставления этих метаболитов как ниши. Эти выводы подчеркивают, что subsp. играет важную роль в колонизации кишечника spp. благодаря своему эксклюзивному метаболическому профилю, предлагая понимание распределенной метаболической активности в кишечных сообществах и подчеркивая значимость специфических метаболитов в раннем установлении микробов.

Диффузная большая B-клеточная лимфома (ДБЛКЛ) представляет собой сложное заболевание с тяжелой диагностикой. Цель данного исследования — изучить потенциальные патогенные гены. Мы выявили гены риска ДБЛКЛ (ГРД) с помощью методов менделевской рандомизации выражения количественных признаков (eQTL-MR). Для изучения биологических функций были проведены анализы по терминологии генов (GO) и Киотской энциклопедии генов и геномов (KEGG). Данные секвенирования РНК на уровне отдельных клеток (scRNA-seq) были проанализированы для определения субклеточной локализации. Анализы иммунной инфильтрации исследовали роль генов в иммунном микросреде ДБЛКЛ. В заключение, были проведены анализы чувствительности к лекарствам для предсказания потенциально чувствительных препаратов. В результате анализа eQTL-MR и прогностических анализов мы выявили 15 генов, ассоциированных как с патогенезом, так и с прогнозом ДБЛКЛ. Эти гены были успешно интегрированы в модель риска гена, что дало площадь под кривой (AUC) 0.787. Анализы обогащения GO и KEGG генов локализовали значимые пути, в том числе сигнальную трансдукцию NF-κB. Анализ scRNA-seq показал, что ГРД могут быть связаны с иммунной микросредой ДБЛКЛ. Дополнительный анализ иммунной инфильтрации подтвердил ключевую роль иммунной инфильтрации в злокачественном прогрессировании ДБЛКЛ. Это исследование выявляет 15 генов риска как потенциальные патогенные и терапевтические биомаркеры для ДБЛКЛ. Эти результаты предоставляют новые идеи и мишени для понимания патогенеза, диагностики и лечения ДБЛКЛ.

AB5075 является клинически значимым изолятом многорезистентных микроорганизмов (MDR), представляющим серьезную терапевтическую проблему. Хотя колистин был вновь введен в качестве антибиотика последней инстанции против инфекций, вызванных многорезистентными грамотрицательными бактериями, быстрое возникновение резистентности к колистину угрожает его клиническому применению. В настоящем исследовании мы использовали систему редактирования генома на основе CRISPR-Cas9 для создания мутанта AB5075 Δ и выявили ранее недооцененную роль в модулировании чувствительности к колистину. Утрата функции значительно усилила гибель бактерий под воздействием колистина через несколько сопутствующих изменений, включая нарушение целостности мембраны, ослабление защитных механизмов против окислительного стресса и снижении активности механизмов выброса. Транскриптомный профилинг дополнительно показал, что удаление переменной формировало глобальные сети ответов на стресс, включая угнетение биосинтеза жирных кислот и пути детоксикации реактивных форм кислорода (ROS), наряду с изменениями в метаболизме metal и серы во время воздействия колистина. В совокупности, наши данные предполагают, что данный фактор может способствовать чувствительности к колистину и резистентности к колистину, а также предоставляют механистические сведения, которые могут способствовать разработке целевых стратегий для повышения эффективности колистина против MDR.