Прогностическая ценность плазменного pTau, полученного из мозга

Нейродегенеративные и психиатрические заболевания мозга демонстрируют значительную гетерогенность как в клинических, так и в нейропатологических проявлениях, что может отражать как различные, так и общие патогенетические механизмы. Наше понимание гетерогенности заболеваний мозга ограничено нехваткой глубоко фенотипированных многофункциональных групп доноров постмортем из банков мозга. Здесь мы интегрировали генотипические, клинические и нейропатологические данные от 2,553 доноров Нидерландского банка мозга, чтобы исследовать, как генетический риск способствует проявлению заболеваний. Специфические для заболевания полигенные оценочные баллы риска показали значительное обогащение генетического риска для различных заболеваний, что указывает на общие патогенетические механизмы за пределами диагностических границ. Доноры с фронтотемпоральной деградацией, имеющие повторные расширения C9orf72, показали повышенный полигенный риск для нескольких заболеваний, что указывает на то, что генетическая вариация может модифицировать выражение моногенного заболевания. Нейропсихиатрические симптомы были связаны с различными профилями полигенного риска, основанными на чертах личности, что подчеркивает зависимость генетических вкладов в клиническую гетерогенность от диагноза. В совокупности, наши результаты демонстрируют ценность этого уникального ресурса и выявляют динамическое взаимодействие генетического риска в различных заболеваниях мозга.

Микробиота человека включает в себя разнообразные микробные сообщества, обитающие в кишечнике, полости рта, коже, дыхательных путях и урогенитальной системе, каждое из которых уникально вносит вклад в физиологию и здоровье хозяина. Хотя микробиота кишечника была тщательно изучена в контексте развития мозга и поведения через ось микробиота-кишка-мозг, новые данные подчеркивают, что микробные экосистемы, не относящиеся к кишечнику, также формируют нейроиммунные процессы и неврологические исходы. Однако доказательства, поддерживающие взаимодействие микробиоты, не относящейся к кишечнику, с мозгом, остаются разрозненными и часто косвенными, а причинно-следственные связи в значительной степени не доказаны. Растущая биологическая правдоподобность предполагает, что микробиота полости рта, кожи, носа, дыхательных путей и урогенитальной системы влияет на здоровье мозга через иммунные сигналы, микробные метаболиты, целостность барьеров и даже прямые нейронные пути. Эти данные получены из комбинации наблюдательных и эпидемиологических исследований на людях, дополненных механистическими выводами из моделей на животных и инвитро-систем. Микробный дисбаланс в этих точках был связан с нейровоспалением, изменениями нейроразвития и нейродегенеративными заболеваниями, хотя механистические основы остаются ограниченными. Кроме того, взаимодействие между различными микробными нишами может усиливать или смягчать неврологические эффекты, что указывает на необходимость интегративных, мультисайтовых и мультиомических подходов. Критически анализируя данные из различных частей тела, этот мини-обзор подчеркивает концептуальные пробелы и необходимость выхода за пределы кишечного подхода к интегративным и мультисайтовым исследованиям коммуникации микробиоты и мозга.

Заболевания, приводящие к неврологическим дисфункциям, такие как болезнь Паркинсона (БП), болезнь Альцгеймера (БА) и сиропный мочевой синдром (СМС), среди прочих, характеризуются сложными и многофакторными этиологиями. Увеличивается количество данных, свидетельствующих о том, что разветвленные аминокислоты (РАК), регулируемые кишечной микробиотой, играют критическую роль в развитии расстройств центральной нервной системы (ЦНС). Этот обзор сосредоточен на потенциальной роли метаболизма разветвленных аминокислот в регуляции функции мозга и кишечной микробиоты. Сначала мы подводим итог современным представлениям о РАК, охватывающим их биохимический метаболизм, функции и системные метаболические механизмы. Затем мы углубляемся в механизмы, посредством которых кишечная микробиота регулирует метаболизм разветвленных аминокислот, а также ее механистические аспекты и недавние данные о ее влиянии на неврологические расстройства. Наконец, мы обсуждаем будущие направления исследований и вызовы, связанные с метаболизмом РАК в кишечнике как потенциальным средством лечения дисфункции мозга и пищеварительного тракта.

Латерализация является отличительной чертой организации мозга, однако структурная основа, лежащая в основе этого феномена, остается критически важным и нерешенным вопросом в области когнитивной и системной нейронауки. В этом исследовании мы применили многомерные методы машинного обучения для изучения вариаций глобальной асимметрии мозга и их ассоциаций с когнитивными функциями, старением и заболеваниями, связанными со старением, используя крупномасштабные наборы данных. Наши результаты раскрыли значительные и ранее неизвестные структурные различия между полушариями и установили ключевые связи между структурными асимметриями и латерализованными функциями. На уровне популяции мы выявили уникальные траектории старения полушарных различий и обнаружили специфические для диагноза вариации у пациентов с болезнью Альцгеймера и болезнью Паркинсона, а также у носителей генетического риска ε4. Примечательно, что мы идентифицировали паттерн "левого старения", который ставит под сомнение традиционную модель "правого старения". В совокупности эти результаты способствуют нашему пониманию функциональной латерализации в человеческом мозге и подчеркивают потенциал глобальной асимметрии мозга как биомаркера старения мозга и связанных с ним заболеваний.

Эффективная диагностика заболеваний мозга требует синергии паттернов подключения мозга и высокоуровневых семантических знаний. Однако существующие методы в значительной степени рассматривают семантику из крупных языковых моделей (LLMs) как вспомогательные признаки или руководство, что ограничивает их прямую роль в принятии решений и сужает стабильность и надежность классификации. Чтобы преодолеть это, мы предлагаем фреймворк семантически согласованной нейросети мозга, который активно интегрирует семантику, полученную от LLM, в процесс предсказания. В частности, семантика на уровне ROI сначала включается через глобальное самообращение для обогащения представлений узлов и предоставления контекста всего мозга. Затем строятся многомасштабные гиперграфы для явного моделирования функциональных подсетей и взаимодействий между несколькими ROI, что решает локальные ограничения традиционных ГНН и захватывает высокопорядковые зависимости. Наконец, механизм семантической согласованности на уровне принятия решений избирательно вводит текстовые вложения, специфичные для пациента, в графовые представления, позволяя семантике напрямую управлять предсказаниями без нарушения глубинной структуры сети. Эксперименты на публичных наборах данных сети мозга ABIDE и ADHD-200 демонстрируют состояние искусства, повышенную стабильность и улучшенную интерпретируемость, особенно в условиях небольших выборок.

Это исследование было направлено на систематическую характеристику ландшафта геномных изменений генов семейства фосфатидилинозитол-4-киназы (PI4K) и фосфатидилинозитолфосфаткиназы (PIPK) в солидных опухолях, оценку корреляции этих изменений с клиническими исходами у пациентов и иммунным микроокружением опухолей, а также исследование их потенциала в качестве новых биомаркеров или терапевтических мишеней. Проведен ретроспективный анализ данных секвенирования всего экзома из когорты из 2144 китайских пациентов с 18 типами солидных опухолей. Геномные и транскриптомные данные из проекта TCGA по паноонкологии были интегрированы для проведения анализа выживаемости, коррелируя геномные изменения, уровни экспрессии генов и общую выживаемость пациентов. Также была оценена связь между этими генетическими изменениями и мутационной нагрузкой опухоли (TMB), нестабильностью микросателлитов (MSI) и уровнями опухолеинфильтрующих иммунных клеток. Мы идентифицировали изменения PI4K/PIPK у 10,5% из 2144 пациентов, при этом амплификация PIP4K2C достигала 48%. Хотя амплификация и избыточная экспрессия PI4K2B постоянно ассоциированы с плохим прогнозом при колоректальном раке (COAD), эффект в рамках семьи оказался весьма гетерогенным среди различных видов рака. Изменения значительно коррелировали с более высокой мутационной нагрузкой и MSI-Н, а многомерный анализ показал ткане-специфические имунные ландшафты, подчеркивая потенциал этой семьи для стратификации рисков и иммунотерапии. Это исследование предоставляет первую систематическую картину геномных изменений семейств PI4K и PIPK на уровне паноонкологии среди китайского населения. Оно идентифицирует PI4K2B как прогностический биомаркер, связанный с амплификацией, при колоректальном раке, с потенциальной клинической ценностью аналогичной HER2. Эти результаты подчеркивают значительные роли этих киназ в раке и предлагают новые идеи для будущих стратегий прецизионной онкологии.