Латеральная ингибиция в стриатуме регулирует выбор действий в мышином модели дискинезии, индуцированной леводопой

Фон. Вспышка вируса Бундиbugyo Эбола в Уганде в 2026 году, связанная с текущей эпидемией в Демократической Республике Конго (ДРК), распространилась благодаря человеческой мобильности через границы и внутри страны. Мы ставили цель количественно оценить модели импорта и распространения, чтобы обеспечить целенаправленные интервенции на субнациональном уровне. Методы. Мы построили сеть мобильности с направленным взвешиванием на основе данных Миграционной организации (IOM) о перемещении населения с 15 по 24 мая 2026 года (обнаружено 11,245 перемещений) и данных переписи населения Уганды 2024 года (45.9 миллионов человек). Была смоделирована стохастическая метапопуляционная модель SEIR, учитывающая предсимптоматическую передачу и перемещение контактных и инфекционных лиц, на протяжении 90 дней по 135 округам Уганды и двум провинциям ДРК. Реакцию 7-1-7 было явно смоделировано с динамическим охватом отслеживания контактов (40%[->]70%[->]85%). Мы оценили три сценария соблюдения (20%, 40%, 60%) для ненаркотических интервенций. Глобальный анализ чувствительности Соболя (500 выборок, 200 бутстрэппинг) выявил ключевые параметры, определяющие размер вспышки. Результаты. Сеть мобильности была разреженной (плотность 0.11), очень неравномерной (коэффициент Джини 0.67) и модульной (модулярность 0.5). Округ Кисоро имел наибольший риск импорта (входящая сила 3,823) и риска экспорта (исходящая сила 1,350), в то время как Кампала показала значительную входящую силу (1,290), но меньшую исходящую силу (150). В рамках сценария сдерживания (эффективное R = 0.35) модель прогнозировала медиану 22 кумулятивных случаев (95% CrI: 22-24) и 2 смерти (95% CrI: 2-4) в Кампале за 90 дней. Во всех остальных 134 округах медиана составила 0 случаев. Ненаркотические интервенции при высоком, среднем и низком соблюдении не дали статистически значимого снижения числа случаев (22 случая по всем сценариям). Суперраспространительные события происходили в 34.6-40.6% симуляций. Анализ чувствительности Соболя выявил инфекционный период (первый порядок 0.838), летальность случаев (0.738) и основной коэффициент рождаемости (0.664) как наиболее влиятельные параметры; параметры, связанные с мобильностью, имели значительно более низкие индексы общего порядка. Реакция 7-1-7 сама по себе, как ожидалось, сдержит вспышку вируса Эбола Бундиbugyo до примерно 22 случаев и 2 смерти в Кампале, при этом дополнительные ненаркотические интервенции не обеспечат значимого добавочного эффекта. Ресурсы следует сосредоточить на целенаправленном наблюдении в высокорискованных центрах импорта (Кисоро для пограничного контроля) и внутриэпидемических центрах (Кампала для ресурсов реагирования), а не на ненаправленных национальных интервенциях. Инвестиции в быструю характеристику специфических штаммов биологических параметров могут повысить предсказательную точность. Финансирование. Отсутствует. Контекст исследования. Доказательства перед этим исследованием. Мы искали в PubMed и новостях Всемирной организации здравоохранения (Служба новостей о вспышках заболеваний от 19 мая 2026 года) исследования моделирования вспышек вируса Бундиbugyo с использованием терминов "Bundibugyo", "ebolavirus", "spillover", "cross-border" и "stochastic model". Предыдущие вспышки в Уганде (2007-08; 131 подтвержденный случай, 42 смерти) и в ДРК (2012; 38 подтвержденных случаев, 13 смертей) показывали более низкую восприимчивость и коэффициент летальности, чем в случае вируса Эбола Заира, с оценками основного коэффициента рождаемости от 1.2 до 2.6. Вспышка вируса Эбола Заира в Норте Киву и Итури в 2018-20 годах - вторая по величине вспышка за всю историю, с 3,481 случаем и 2,299 смертями - была значительно осложнена вооруженным конфликтом, недоверием сообществ, плохой инфраструктурой и миграцией населения. Чамба и др. (2026) оценили вероятность импорта для Уганды в 94.2% с использованием стохастической ансамблевой модели, откалиброванной на лабораторно подтвержденные случаи. Однако ни одно опубликованное исследование не интегрировало данные о перемещениях из матрицы отслеживания перемещения (IOM) с эпидемическими прогнозами для предоставления оценок риска импорта и распространения на субнациональном уровне. В реальном времени моделирование сверхвспышек через границу для вируса Бундиbugyo было весьма ограниченным, а отсутствие лицензированной вакцины против вируса Бундиbugyo усложняет стратегии готовности и реагирования. Одновременно Бангелеса и коллеги проводили исследование по картированию мобильности населения в провинции Итури, используя месячные данные из Flowminder (с марта 2025 по март 2026) и вычислили нормализованный индекс интенсивности мобильности (MII) для всех 340 санитарных зон. Их анализ показал, что провинция Итури имела второй по величине средний MII в стране (25.3), уступая лишь Киншасе (26.6), и в 2.4 раза превышала национальную медиану (10.7). Критически важным является то, что три зоны эпицентра вспышки - Рвампара (MII 68.6, ранг 2), Бунья (MII 62.6, ранг 3) и Могбвалу (MII 49.9, ранг 11) - все превышали 95-й национальный перцентиль (41.4), подчеркивая исключительную связанность затронутых зон. Дополнительные преимущества этого исследования. В то время как Бангелеса и др. установили макроуровень интенсивности мобильности провинции Итури относительно остальной части ДРК, наше исследование расширяет эту работу, строя направленную, взвешенную сеть мобильности на уровне округов в Уганде, используя данные о перемещениях из матрицы отслеживания перемещения (IOM) (11,245 наблюдаемых перемещений). Мы демонстрируем, что сеть мобильности крайне неравномерна (Джини 0.67) и модульная (модулярность 0.5), при этом Кисоро выступает в качестве основного порта импорта (входящая сила 3,823), а Кампала - как округ с самой высокой нагрузкой (22 медианных случая). Мы также показываем, что реакция 7-1-7 сама по себе вполне вероятно сдержит вспышку до примерно 22 случаев, а дополнительные ненаркотические интервенции не принесут статистически значимого добавленного эффекта. Анализ чувствительности Соболя выявляет инфекционный период (первый порядок 0.838), летальность случаев (0.738) и основной коэффициент рождаемости (0.664) как наиболее влиятельные параметры, что информирует приоритеты целенаправленного сбора данных. Это первое исследование, предоставляющее оперативные рекомендации на уровне округов для реагирования на вспышку вируса Бундиbugyo с использованием данных о мобильности в реальном времени. Импликации всех доступных доказательств. Планы готовности должны приоритизировать целенаправленное наблюдение в высокорискованных центрах импорта (Кисоро для пограничного контроля) и внутренних эпидемических центрах (Кампала для ресурсов реагирования), а не ненаправленные национальные вмешательства. Исключительная связанность пострадавших зон, обрисованная Бангелеса и др., при том что провинция Итури имеет второй по величине MII в стране, и все три зоны эпицентра превышают 95-й процентиль, делают отслеживание контактов чрезвычайно трудоемким. Отсутствие лицензированной вакцины против вируса Бундиbugyo исключает стратегию вакцинации по кругу, которая была эффективна во всех шести предыдущих вспышках Эболы в ДРК, вызванной вирусом Эбола Заира. Быстрая характеристика специфических штаммов биологических параметров через отслеживание контактов и анализ последовательного интервала может дать большую отдачу, чем уточнение операционных протоколов. Усиленное трансграничное наблюдение в рамках Международных медицинских правил 2005 года и рамок Чрезвычайной общественной безопасности АфриканскогоCDC жизненно важно для гармонизации обнаружения и реагирования по всему тройному границе ДРК-Уганда-Южный Судан.

Технология мРНК стала мощным новым классом лекарственных средств. Важно отметить, что этот метод на основе РНК обещает лечение не только для вакцин и инфекционных болезней, но и для рака, метаболических расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний и аутоиммунных заболеваний. 3'-полиаденилированный (поли(A)) хвост мРНК необходим для инициации рибосом, трансляции и стабильности мРНК и считается критически важным качественным атрибутом. В этом исследовании были использованы новейшие методы прямой масс-спектрометрии для анализа как ДНК-шаблона, так и соответствующей мРНК, полученной в результате in vitro транскрипции. Достигнута нуклеотидная разрешающая способность последовательности поли(A/T) ДНК-шаблона и поли(A) хвоста мРНК. Результаты показывают, что длина и гетерогенность поли(A) хвоста мРНК зависит от гетерогенности ДНК-шаблона, дизайна ДНК-шаблона и условий производства РНК, включая относительные концентрации нуклеотидтрифосфатов (NTP). Эти результаты предоставляют дополнительные важные механистические сведения о длине и гетерогенности поли(A) хвостов мРНК, синтезированных in vitro, включая идентификацию добавлений цитидина на 3'-конце поли(A) хвостов мРНК. Возможность быстрого оценки качества ДНК-шаблона в сочетании с мониторингом длины и гетерогенности поли(A) хвоста мРНК важна как часть характеристика высокоточных мРНК лекарств и для обеспечения консистентного качества мРНК в производственных процессах.

Точное, нев invasive манипулирование отдельными живыми клетками остается центральной задачей в биомедицинских науках, имеющей далеко идущие последствия для анализа отдельных клеток, инженерии тканей и изучения взаимодействий между клетками. В данной работе мы представляем первую демонстрацию управления отдельными клетками с использованием акустической акустофлюидики на основе стоячей волны с замкнутой обратной связью. Мы вводим алгоритм VeLO (векторная локальная оптимизация), основанный на обучении с подкреплением без модели, который позволяет программируемую двумерную манипуляцию отдельными клетками с использованием одного пьезоэлектрического преобразователя. Без предварительной калибровки или физического моделирования VeLO обучает динамику системы в режиме реального времени на основе акустически индуцированных смещений клеток и автоматически адаптируется к нелинейным, изменяющимся условиям. Мы достигаем надежного управления для нескольких типов клеток (DU-145, Jurkat, K-562) и независимой манипуляции несколькими клетками, включая контролируемый контакт между клетками. Сочетая простоту аппаратного обеспечения с автономным, адаптивным управлением, этот подход устанавливает мультимодальную акустофлюидику как универсальный инструмент для безмаркерной, высокоточной манипуляции отдельными клетками.

Эффективная доставка молекулярных терапий в центральную нервную систему (ЦНС) остается основной преградой для лечения невропатических заболеваний, таких как болезнь Ниманна-Пика типа C (NPC). Открытие гематоэнцефалического барьера с помощью сфокусированного ультразвука стало неинвазивной стратегией для повышения доставки систематически вводимых терапевтических препаратов. В данном исследовании мы оценили, может ли данная методика способствовать доставке модифицированной мРНК, упакованной в липидные наночастицы, в мозжечок в модели мышей с NPC. Пилотное исследование на диких мышах продемонстрировало успешное открытие гематоэнцефалического барьера, осуществляемое с помощью сфокусированного ультразвука, доставку мРНК GFP, упакованной в липидные наночастицы, и последующее экспрессирование белка в мозжечке. Затем мы провели контролируемое исследование на мышах с NPC, сравнивая доставку LNP-GFP и LNP-NPC modRNA с использованием внутривенного введения с методикой и без нее. Открытие гематоэнцефалического барьера было подтверждено с помощью контрастной МРТ у животных, прошедших обработку. Количественная ПЦР показала наличие мРНК GFP в мозжечке после применения методики, в то время как мРНК NPC была минимальной или не обнаруженной во всех группах. Тем не менее, экспрессия белков GFP или NPC1 не была обнаружена в мозжечке с помощью вестерн-блота в любой экспериментальной группе. В соответствии с этим, никаких терапевтических эффектов на выживаемость клеток Пуркинье не было наблюдено. Эти результаты демонстрируют, что, хотя данная методика надежно вызывает открытие гематоэнцефалического барьера и может облегчать ограниченную доставку мРНК, упакованной в липидные наночастицы, в мозг, это не приводит к обнаруживаемой экспрессии белков или терапевтическому эффекту в модели NPC при испытанных условиях. Это несоответствие между успешной доставкой у диких мышей и отсутствием эффективности у больных животных указывает на потенциально важные биологические и/или зависимые от формулы барьеры, которые необходимо преодолеть для обеспечения эффективной доставки липидных наночастиц с мРНК терапиями в ЦНС.

Для оценки больших языковых моделей (БЯМ) в предэндоскопической (ПЭ) стратификации риска и предсказании эндоскопических находок при кровотечении из верхних отделов желудочно-кишечного тракта (КВУГЖ), а также для сравнения их эффективности с клиническими шкалами риска, традиционными моделями машинного обучения (МО) и гибридными подходами. Это многоцентровое ретроспективное исследование включало 384 пациента с КВУГЖ, которые прошли эндоскопию. Пять БЯМ были протестированы с использованием структурированных нулевых запросов на основе клинических и лабораторных данных ПЭ. Их эффективность в выявлении пациентов с высоким риском была сопоставлена с шкалой Глазго-Блэтчфорда (GBS), AIMS65, шкалой Рокалла для ПЭ и моделями МО. Также были оценены гибридные модели БЯМ-шкала. Два гастроэнтеролога оценили качество обоснований, сгенерированных БЯМ. GBS показала наилучшие дискриминационные показатели среди клинических шкал (площадь под кривой операционной характеристикой [AUROC] 0.73). Среди БЯМ GPT-5 достиг наивысшей точности (0.66), в то время как Grok продемонстрировала наилучшие сбалансированные показатели (0.59; F1 0.47). Gemini-2.5-Flash имела наивысшую чувствительность (0.89), но низкую специфичность (0.21). Эндоскопические предсказания имели скромную производительность, при этом Gemini-2.5-Flash достигла наивысшей точности точного соответствия (0.34) и микро-F1 (0.38). Гибридные модели улучшили результаты по сравнению с отдельными БЯМ, но не превзошли GBS (лучший: GBS+GPT-5, AUROC 0.67). БЯМ показали более высокие численные показатели по сравнению с традиционными моделями МО, но статистическое сравнение было невозможно из-за отсутствия данных на уровне экземпляров. Grok получила наивысший балл человеческой оценки за качество объяснений. БЯМ показали умеренное качество в стратификации риска КВУГЖ и предсказании эндоскопии, но уступили клиническим шкалам, особенно GBS. Гибридные модели немного улучшили показатели по сравнению с отдельными БЯМ, но не превзошли GBS, поддерживая их использование как вспомогательных инструментов, а не систем поддержки клинического решения.

Медицинское образование сталкивается с растущим спросом на масштабируемые решения для оценки. Крупные языковые модели были предложены в качестве автоматизированных оценщиков для важных оценочных мероприятий, но доказательства их надежности в многомодальных практических экзаменах остаются ограниченными. Это ретроспективное исследование межэкспертной надежности сравнивало три LLM: ChatGPT-4o, Gemini 2.5 Flash и Claude 3.5 Haiku с оригинальными человеческими эталонными оценками по 19 интегрированным заданиям по анатомии, гистологии и физиологии, выполненным 309 предмедицинскими студентами. Эталонные оценки выставлялись во время живого итогового оценивания двумя экспертами в данной области, которые разделили задания так, что каждое задание оценивалось одним экспертом для всех студентов; доступной оценки межэкспертной надежности у человека не было. Задания требовали одновременной интерпретации изображений и коротких ответов. Модели были оценены с использованием нулевого запуска с отражением реалистичных условий развертывания. Согласие оценивалось с помощью коэффициентов Спирмена, Кохена, внутриклассовой корреляции и анализа Бланда-Алтмана. Анализ различий на уровне заданий сравнил показатели успеха студентов с производительностью LLM по заданиям. Корреляции в порядке ранжирования были сильными для всех моделей ( = 0.784-0.921), но категориальное согласие значительно расходилось. Согласие по признаку «сдал/не сдал» варьировалось от 52.1% (ChatGPT; = 0.067, незначительное) до 84.1% (Claude; = 0.680, значительное). Анализ Бланда-Алтмана показал несоответствующее систематическое отклонение: Claude завышал оценки на +2.5 балла, Gemini занижал на -5.0 баллов, а ChatGPT на -10.0 баллов. Анализ различий на уровне заданий подчеркнул три повторяющихся паттерна расхождения: нестандартные гистологические окраски, трехмерное пространственное мышление на основе двумерных изображений и семантическую неосторожность в оценке коротких ответов. Самым крайним случаем было задание по трехмерной модели таза, по которому 93.3% студентов успешно прошли оценивание человеком, но все три LLM присвоили средний балл ноль. Сильная корреляция в порядке ранжирования сама по себе не поддерживает оценку LLM для категориальных решений в контексте высоких ставок. LLM могут служить помощниками в оценивании для начальной сортировки и сигнализации о несоответствиях, но требуется пересмотр человекочитаемого уровня для отмеченных расхождений, мониторинг профилей ошибок и сохранение человеческой власти в отношении решений «сдал/не сдал» перед развертыванием на высоком уровне.