Эксперимент по скринингу фенотипов на уровне всего организма выявляет подавители атерогенных липопротеинов

Современные вычислительные подходы к дизайну лекарств обычно сосредоточены на генерации молекул, основанных на определенных мишенях или общих молекулярных свойствах, часто забывая о влиянии контекста болезни на поведение мишеней и терапевтические результаты. Чтобы устранить этот недостаток, мы представляем DrugGen-2, новую генеративную модель, которая разрабатывает маломолекулярные соединения с учетом как онтологии болезни, так и последовательностей целевых белков. DrugGen-2 была разработана путем дообучения предобученной модели GPT-2 на курированном наборе данных одобренных лекарств, связанных с их заболеваниями и мишенями, с использованием двухступенчатой стратегии, которая включает контролируемое дообучение, за которым следует обучение с подкреплением через оптимизацию групповой относительной политики (GRPO). Этот процесс был направлен функциями вознаграждения, которые оптимизировали химическую валидность, новизну, разнообразие и высокую предсказанную связующую аффинность. При оценке на пяти белковых мишенях, связанных с диабетической нефропатией, DrugGen-2 значительно превзошла базовые модели (DrugGPT и DrugGen). Она продемонстрировала превосходные способности генерировать уникальные молекулы, показала большую структурную схожесть с одобренными лекарствами и достигла улучшенной предсказанной связующей аффинности для всех целевых объектов. Анализы молекулярного докинга дополнительно подтвердили эти выводы, выявив кандидатов-лигандов с сильным связывающим потенциалом, включая соединения с предсказанными аффинностями (-9.917, -9.485 и -9.367), которые превышают таковые дляReference drugs, таких как эналаприл, для ангиотензин-превращающего фермента (-8.283). Интегрируя специфический для болезни контекст в генерацию молекул, DrugGen-2 продвигает вспомогательное основанное на ИИ открытие лекарств, предлагая мощный инструмент для нового дизайна и перепрофилирования лекарств с учетом сложного взаимодействия между заболеваниями и молекулярными мишенями.

Адаптивные ответы на изменение климата в естественных условиях могут включать эволюцию как средних значений признаков, так и их пластичности, однако эмпирические данные, связывающие быструю эволюцию с последствиями для фитнеса, остаются скудными. Мы провели эксперимент по воскрешению, чтобы проверить, произошла ли современная эволюция у средиземноморского гипсофильного куста Lepidium subulatum. Мы сравнили предковые (1964) и потомственные (2018) поколения одной и той же популяции в общем саду с различными поливными режимами, контролируя эффекты хранения семян и подтверждая схожие уровни нейтральной генетической вариации между поколениями. Растения продемонстрировали адаптивную пластичность к засухе в нескольких признаках листьев, что привело к смешанной стратегии использования ресурсов, комбинирующей аквизицию (больший SLA) и консервативные ответы на засуху (меньший LA, больший LDMC). Эволюционные изменения средних значений признаков между поколениями отражали направление пластичных ответов, поддерживая их адаптивную ценность в условиях нарастающей засухи. Паттерны пластичности также эволюционировали, и потомственные генотипы проявляли более аквизиционные фенотипы в благоприятных условиях, но более консервативные в условиях засухи. Эти согласованные эволюционные изменения сопровождались возросшим оппортунизмом: потомки демонстрировали более высокую репродуктивную продуктивность в условиях хорошего полива, сохраняя сопоставимый фитнес в условиях засухи. Таким образом, наши результаты показывают быструю эволюцию как средних значений признаков, так и их пластичности, что приводит к стратегии фитнеса jack-and-master. Это исследование предоставляет прямые доказательства того, что специализированные средиземноморские популяции растений могут быстро эволюционировать в ответ на изменения климата.

Задача по оценке временного порядка тактильных ощущений (TOJ) широко используется в многосенсорной нейробиологии. Учащиеся оценивают, какой из двух тактильных стимулов, один на каждой руке, пришел первым. Ключевым выводом является то, что производительность TOJ снижается, когда руки перекрещены, скорее всего из-за взаимодействий между тактильной, проприоцептивной и зрительной информацией. Эффект перекрестного TOJ был широко описан в литературе. Однако в исследованиях использовались различные методы анализа, и до сих пор неясно, влияет ли выбор метода на величину эффекта. Некоторые исследования также указывали, что эффект перекрестного TOJ модулируется такими факторами, как метод анализа, доступность визуальной информации, модальность ответа или требования к скорости реакции. Путем систематического и всестороннего литературного поиска мы выявили 85 экспериментов в 51 публикации, которые исследовали эффект перекрестного TOJ, из которых 39 экспериментов из 29 публикаций предоставили достаточно информации для включения в мета-анализ и соответствовали фокусу нашего исследования. Этот анализ оценил величину перекрестных эффектов примерно в 1,45. Проверки на потенциальный публикационный уклон показали, что эта оценка может быть завышена, с исправленной оценкой 0,97, полученной путем регрессионной коррекции для эффектов малых исследований (метод Раккера), и 1,4 на основании анализа p-кривой задействованных p-значений. Хотя метод анализа и модальность ответа были определены как значимые модуляторы, большинство модуляторов и специфических контрастов не были статистически значимыми, вероятно из-за того, что доступно было слишком мало исследований для достижения достаточной статистической мощности. Большая величина эффекта поддерживает использование задач TOJ в других исследованиях, например, в области развития и клинической практики. Однако отсутствие значимой модерации настоятельно рекомендует осторожность при применении задачи к вопросам за пределами самого эффекта перекрестного TOJ.

Диффузная большая B-клеточная лимфома (ДБЛКЛ) представляет собой сложное заболевание с тяжелой диагностикой. Цель данного исследования — изучить потенциальные патогенные гены. Мы выявили гены риска ДБЛКЛ (ГРД) с помощью методов менделевской рандомизации выражения количественных признаков (eQTL-MR). Для изучения биологических функций были проведены анализы по терминологии генов (GO) и Киотской энциклопедии генов и геномов (KEGG). Данные секвенирования РНК на уровне отдельных клеток (scRNA-seq) были проанализированы для определения субклеточной локализации. Анализы иммунной инфильтрации исследовали роль генов в иммунном микросреде ДБЛКЛ. В заключение, были проведены анализы чувствительности к лекарствам для предсказания потенциально чувствительных препаратов. В результате анализа eQTL-MR и прогностических анализов мы выявили 15 генов, ассоциированных как с патогенезом, так и с прогнозом ДБЛКЛ. Эти гены были успешно интегрированы в модель риска гена, что дало площадь под кривой (AUC) 0.787. Анализы обогащения GO и KEGG генов локализовали значимые пути, в том числе сигнальную трансдукцию NF-κB. Анализ scRNA-seq показал, что ГРД могут быть связаны с иммунной микросредой ДБЛКЛ. Дополнительный анализ иммунной инфильтрации подтвердил ключевую роль иммунной инфильтрации в злокачественном прогрессировании ДБЛКЛ. Это исследование выявляет 15 генов риска как потенциальные патогенные и терапевтические биомаркеры для ДБЛКЛ. Эти результаты предоставляют новые идеи и мишени для понимания патогенеза, диагностики и лечения ДБЛКЛ.

Хондроциты суставов и хондроциты пластин роста имеют общего предшественника, но расходятся в процессе развития для образования различных типов хрящевых тканей, специфичных для их функций: постоянные суставные хондроциты создают и поддерживают бесфрикционную поверхность для артикуляции сустава, в то время как временные хондроциты пластин роста закладывают матричный фундамент для новой кости. После травмы суставные хондроциты могут аномально подвергаться изменениям, схожим с дифференцировку клеток пластин роста. Процессы, контролирующие как расхождение этих линий во время развития, так и изменение судьбы в заболевание, плохо поняты, но являются важными для разработки новых терапий, направленных на замедление дегенерации сустава. Мы создали модель развития человеческого хряща, используя человеческие плюрипотентные стволовые клетки (hPSCs), где сами клетки порождают зонально организованные суставные хрящевые ткани, подобные родному суставному хрящу. Мы подвергли эти ткани испытаниям в определенные моменты времени во время дифференцировки, точно определив время ограничения линии. Долгосрочные функциональные эксперименты в сочетании с секвенированием РНК одиночных клеток в течение дифференцировки и после испытания выявили ключевую роль внеклеточного матрикса в модуляции активности хондроцитов и определили терапевтические мишени, которые могут замедлить патогенную дифференцировку и прогрессирование заболеваний.

Рак желудочно-кишечного тракта (РЖК) является одной из ведущих причин смерти от рака в мире. Силибинин, основной активный компонент расторопши, обладает противопролиферативными, проапоптотическими и противовоспалительными свойствами. Это исследование систематически оценивает терапевтические эффекты силибинина в доклинических животных моделях РЖК. Были проведены поиски в базах данных PubMed, Embase, Web of Science и Scopus в соответствии с рекомендациями PRISMA 2020. Исследования отбирались на основе критериев PICOS, а риск предвзятости оценивался с помощью инструмента SYRCLE. Результаты объединялись с использованием модели случайных эффектов и приводились как стандартные средние разности (SMD) с 95%-ными доверительными интервалами. Также были проведены подгруппные и чувствительные анализы для выяснения гетерогенности. Четырнадцать исследований соответствовали критериям включения. Силибинин значительно снижал объем опухоли (SMD = -2.72) и вес опухоли (SMD = -1.86), демонстрируя многообещающую противоопухолевую эффективность. Важно отметить, что масса тела не изменялась существенно (SMD = 0.53, 95% CI: -0.41 до 1.48), а потребление пищи показало значительное увеличение (SMD = 1.09), что в совокупности указывает на то, что силибинин оказывает свои противораковые эффекты, не нарушая питательный статус, что свидетельствует о предварительной переносимости в животных моделях. На молекулярном уровне экспрессия PCNA была значительно подавлена (SMD = -4.31), что отражает постоянное снижение клеточной пролиферации, в то время как апоптоз значительно увеличился (SMD = 6.00), подтверждая проапоптотическую активность во всех моделях РЖК. Силибинин значительно подавляет рост опухоли и способствует апоптозу в доклинических моделях РЖК, показывая при этом обнадеживающую предварительную переносимость. Эти результаты поддерживают его потенциал в качестве дополнительного противоракового средства; однако необходимы дальнейшие клинические исследования для проверки этих результатов и возможности более определенных выводов о его терапевтической эффективности.