Целевая доставка Ang2 и TAT при лептоменингеальной болезни через венозный и внутрішнепозвоночный пути: сравнительный анализ

Болезнь Альцгеймера (БА) – это расстройство мозга, которое развивается медленно и в основном затрагивает память, мышление, язык и повседневную деятельность. Это одно из самых распространенных причин деменции и создает множество трудностей как для пациентов, так и для их семей. На ранней стадии симптомы часто слабо выражены и могут напоминать нормальное старение. По этой причине многие люди получают диагноз слишком поздно, когда болезнь уже прогрессирует. В настоящее время полного лекарства от БА не существует. Тем не менее, ранняя диагностика может помочь врачам лучше управлять состоянием пациента и предпринять необходимые шаги вовремя. В этом исследовании предлагается модель машинного обучения для определения ранних стадий болезни Альцгеймера на основе клинических данных, результатов нейропсихологических тестов и мер, связанных с нейровизуализацией. Данные, использованные в работе, собраны из Инициативы по нейровизуализации болезни Альцгеймера (ADNI). Поскольку в наборе данных есть пропущенные значения, применяется итеративная импутация для их заполнения. Набор данных также имеет несбалансированные классы, что решается с помощью метода Borderline SVM-SMOTE. Затем проводится отбор признаков с использованием оберток и встраиваемых методов, чтобы использовать только важные признаки для обучения. Выбранные признаки делятся на обучающие и тестовые наборы, и применяется масштабирование признаков. Разрабатывается ансамблевая модель стекового обучения с использованием логистической регрессии, Extra Trees, Bagging KNN и LightGBM в качестве базовых классификаторов. Кроме того, также обучается искусственная нейронная сеть на том же наборе данных. Эффективность этих моделей сравнивается по таким метрикам, как точность, полнота, F1-меры и AUC-ROC. Цель этого исследования состоит в том, чтобы найти лучший классификатор и выявить важные биомаркеры, которые могут помочь в ранней диагностике болезни Альцгеймера.

Эффективная доставка молекулярных терапий в центральную нервную систему (ЦНС) остается основной преградой для лечения невропатических заболеваний, таких как болезнь Ниманна-Пика типа C (NPC). Открытие гематоэнцефалического барьера с помощью сфокусированного ультразвука стало неинвазивной стратегией для повышения доставки систематически вводимых терапевтических препаратов. В данном исследовании мы оценили, может ли данная методика способствовать доставке модифицированной мРНК, упакованной в липидные наночастицы, в мозжечок в модели мышей с NPC. Пилотное исследование на диких мышах продемонстрировало успешное открытие гематоэнцефалического барьера, осуществляемое с помощью сфокусированного ультразвука, доставку мРНК GFP, упакованной в липидные наночастицы, и последующее экспрессирование белка в мозжечке. Затем мы провели контролируемое исследование на мышах с NPC, сравнивая доставку LNP-GFP и LNP-NPC modRNA с использованием внутривенного введения с методикой и без нее. Открытие гематоэнцефалического барьера было подтверждено с помощью контрастной МРТ у животных, прошедших обработку. Количественная ПЦР показала наличие мРНК GFP в мозжечке после применения методики, в то время как мРНК NPC была минимальной или не обнаруженной во всех группах. Тем не менее, экспрессия белков GFP или NPC1 не была обнаружена в мозжечке с помощью вестерн-блота в любой экспериментальной группе. В соответствии с этим, никаких терапевтических эффектов на выживаемость клеток Пуркинье не было наблюдено. Эти результаты демонстрируют, что, хотя данная методика надежно вызывает открытие гематоэнцефалического барьера и может облегчать ограниченную доставку мРНК, упакованной в липидные наночастицы, в мозг, это не приводит к обнаруживаемой экспрессии белков или терапевтическому эффекту в модели NPC при испытанных условиях. Это несоответствие между успешной доставкой у диких мышей и отсутствием эффективности у больных животных указывает на потенциально важные биологические и/или зависимые от формулы барьеры, которые необходимо преодолеть для обеспечения эффективной доставки липидных наночастиц с мРНК терапиями в ЦНС.

Дети с болезнью Крона (БК), у которых развиваются внутренние проникающие осложнения (ИПО; абсцессы и воспалительные массы), находятся в группе высокого риска хирургического вмешательства и других неблагоприятных событий. Ранняя терапия с использованием анти- фактора некроза опухолей (анти-TNF) улучшает результаты лечения среди детей с БК, а начало терапии анти-TNF вскоре после разрешения ИПО снижает риск хирургического вмешательства. Мы поставили себе цель оценить безопасность и эффективность ранней терапии анти-TNF среди детей, госпитализированных с активными ИПО. Мы провели многоцентровое ретроспективное исследование детей (в возрасте ≥6 лет), диагностированных с ИПО в период с 2007 по 2021 год. Воздействием была терапия анти-TNF в течение 30 дней после диагностики ИПО. Результаты включали 1) инфекционные серьезные нежелательные события (iSAE) в течение 90 дней, 2) неинфекционные серьезные нежелательные события, связанные с БК (cdSAE), 3) операции, связанные с БК, и 4) комбинированную клиническую, биохимическую и свободную от кортикостероидов ремиссию в течение 1 года. Результаты сравнивались с использованием взвешенных кривых Каплана-Мейера по вероятности лечения (тест логранга) и моделей пропорциональных рисков Кокса, стратифицированных по статусу перкутанной дренажной процедуры (PD). Среди 203 пациентов (медиана возраста 16 лет, 50% женщины) 87 (43%) получили раннюю терапию анти-TNF в течение 30 дней после диагностики ИПО. В анализах Кокса ранняя терапия анти-TNF не была связана с iSAE, cdSAE или оперативными вмешательствами, но была связана с увеличением комбинированной клинической, биохимической и свободной от кортикостероидов ремиссии (HR 1.65, 95%CI 1.20, 2.27). Тем не менее, риск хирургического вмешательства различался в зависимости от статуса PD: пациенты, получившие раннюю терапию анти-TNF и PD, имели более низкий риск по сравнению с PD только (выживаемость без событий 58% против 15%, P=0.04 по логрангу). Ранняя терапия анти-TNF у детей с ИПО не была связана с iSAE или cdSAE. Особенно важно, что у тех, кто проходил PD, ранняя терапия анти-TNF была связана со снижением числа операций. Эти результаты подтверждают необходимость начала ранней терапии анти-TNF в рамках многопрофильного подхода к лечению. Необходимы проспективные исследования с стандартизированными протоколами лечения.

Нарастающие доказательства свидетельствуют о ключевой роли микробиома в опухолеобразовании, выходящей за рамки генетических факторов. Мыши Apc(Min/+) демонстрируют снижение опухолевой нагрузки в условиях безмикробного жилья. Тем не менее, до сих пор неясно, как генетические факторы формируют микробиоту и как дисбиоз укладывается в генетическую парадигму кишечного канцерогенеза. Стволовость эпителия регулируется путем Wnt/Apc/β-катенин, в то время как мутации и сигналы Hippo ассоциируются с ростом опухолей. Инвазивные патобионты возникают из микробиоты в результате дисфункции эпителиального барьера. Мы предполагаем, что появление инвазивных патобионтов и дисбиоз эпителиальной микробиоты способствуют увеличению раковой стволовости. Эпителиальная и фекальная микробиота мониторится в течение времени у мышей Apc(Min/+) и диких сверстников, рожденных от диких подсосных самок. Сегрегация эпителиальной микробиоты между мышами Apc(Min/+) и дикими была обнаружена уже через восемь недель после рождения, тогда как фекальная микробиота разнялась на 20-й неделе жизни. Эпителиальный дисбиоз и дефекты барьера были наблюдаемы у мышей Apc(Min/+), характеризующиеся интраэпителиальными клетками с инвазивными признаками. Хотя антибиотикотерапия снижала опухолевую нагрузку, инвазивная инфекция способствовала образованию опухолевых сфер. Более высокая экспрессия эффекторов Hippo и маркера раковой стволовости CD44 была наблюдаема в опухолевых сферах, инфекцированных бактериями. Механистически, бактерии усиливали клоногенность эпителия, увеличивая активность промотора CD44, опосредованную VGLL3/TEAD4. Инвазивные генетические сигнатуры были подтверждены в 86% образцов человеческой колоректальной карциномы, и было установлено положительное корреляционное отношение с экспрессией TEAD4. В заключение, мутация приводит к расширению инвазивных патобионтов, способствующих раковой стволовости через ось VGLL3/TEAD4/CD44. Интервенции, нацеленные на бактерии, могут стать альтернативной стратегией для пациентов с наследственными опухолями.

Человеческий папилломавирус (ВПЧ) считается причиной 99,7% всех случаев рака шейки матки и является главной причиной рака ануса. Несмотря на глобальный прогресс, в Эквадоре один из самых высоких уровней смертности от рака шейки матки в Латинской Америке, при колеблющемся уровне вакцинации с момента ее внедрения для девочек в 2014 году и расширения для мальчиков в 2024 году. Полуструктурированные интервью были проведены с родителями детей, имеющих право на вакцинацию, и медицинскими работниками (МР) в Кито. Интервью охватывали знания о ВПЧ, восприятие и доступность вакцинации. Транскрипты были проанализированы тематически. В исследовании приняли участие 41 респондент (32 родителя, 9 МР). Выделены восемь тем: (1) родители желают больше информации о ВПЧ, (2) ни родители, ни МР не ассоциируют ВПЧ с раком у мужчин, (3) матери имеют больше знаний, чем отцы, (4) страх перед побочными эффектами способствует колебаниям в отношении вакцинации, (5) страх перед сексуальной распущенностью не влияет на вакцинацию, (6) вакцинация против ВПЧ проводится в школах, но родители и провайдеры хотят лучшей поддержки от этих школ, (7) родители считают недостаток информации своей главной преградой, в то время как МР воспринимают беспечность родителей, и (8) возрастные рекомендации по вакцинации могут быть запутанными. Уровень вакцинации против ВПЧ формируется как индивидуальными, так и системными барьерами. Согласование перспектив провайдеров и родителей и усиление образования в школах и сообществе могут повысить уровень вакцинации.

Исследуются переживания пожилых людей и формальных опекунов в контексте создания ценности в уходе за недержанием, сосредотачиваясь на стратегиях туалетирования и сдерживания, в связи с рамочной концепцией Искусства Связи. Качественный, исследовательский дизайн. Интервью были проведены с 14 пожилыми людьми. Индивидуальные интервью и фокус-группы были организованы с 14 формальными опекунами. Проведен абдуктивный качественный контент-анализ, чередующий дедуктивную интерпретацию, основанную на трех темах рамки, и индуктивный анализ данных интервью. В связи с темой совместного ухода участники выделили установление связи и уважение предпочтений, что соответствовало рамочной концепции, в то время как доверие было менее заметным. В персонализированном уходе удовлетворение индивидуальных потребностей описывалось способами, которые расширяли рамку: пожилые люди подчеркивали важность времени, в то время как формальные опекуны акцентировали внимание на индивидуализации подгузников для взрослых. Поддержание самодостаточности акцентировалось формальными опекунами, как и в рамке, но различалось у пожилых людей. В теме рефлексивного ухода проявление эмпатии и поддержание достоинства были ценностями пожилых людей в домах престарелых и формальных опекунов, что соответствовало рамке. Результаты выявляют аспекты ухода, которые способствуют созданию ценности в уходе за недержанием для пожилых людей, получающих помощь в туалетировании и применение стратегий сдерживания. Хотя рамка предоставила полезную структуру, выявились различия между мнением пожилых людей и формальных опекунов о том, что они считают важным. Это указывает на необходимость разработки инструмента самооценки для оценки удовлетворенности пожилых людей помощью, которую они получают. Результаты дают представление, которое может помочь повысить осведомленность о ценности содействия благополучию пожилых людей в практике повседневного ухода за недержанием. Результаты могут служить основой для политики общественного ухода, направленной на улучшение ухода за недержанием для пожилых людей.