Целевая доставка Ang2 и TAT при лептоменингеальной болезни через венозный и внутрішнепозвоночный пути: сравнительный анализ

Низкобелковые диеты (НБД) рекомендуются при хронической болезни почек (ХБП) для замедления прогрессирования заболевания. Однако их клиническая эффективность и безопасность обсуждаются из-за риска потери белка и энергии. Поэтому требуется более глубокое механистическое понимание. В данном исследовании были изучены метаболические эффекты НБД как на мышиных моделях, так и в рандомизированном контролируемом исследовании у недиабетических пациентов с ХБП, с акцентом на глюкозный обмен, уровни уремических токсинов (УТ) в плазме, изменение микробиоты кишечника и эндокринные адаптации. В экспериментальных и клинических условиях НБД улучшила переносимость глюкозы и значительно снизила циркулирующие уровни УТ, происходящих из кишечника, одновременно снижая массу тела (на 33% увеличение веса у мышей и снижение индекса массы тела примерно на -0,5 кг/мин у людей). Эти метаболические улучшения были связаны с изменениями в составе и функционировании микробиоты кишечника, включая снижение активности микробных путей, связанных с синтезом ароматических аминокислот. У мышей и пациентов НБД вызвала значительное гепатическое повышение фактора роста фибробластов 21 (FGF21), эндокринного регулятора дефицита аминокислот (+2,9 раза у человека и 28 раз у мышей). Уровни FGF21 отрицательно коррелировали с мышечной массой и положительно с жировой массой и контролем гликемии, что поддерживает двойную роль в метаболической адаптации и катаболической сигнализации. Для снижения негативных пищевых эффектов НБД мы применили (Lp), пробиотик, ранее показавший эффективность в улучшении роста под стрессом недоедания у мышей с ХБП. Lp воскресила циркулирующие уровни аминокислот, подавила индукцию FGF21 (-26%) и связанные со стрессом биосинтетические реакции и сохранила массу тела (+247% прирост веса), не ухудшая преимущества НБД для почечных и метаболических параметров. Настоящие результаты выявляют УТ и FGF21 как ключевые факторы метаболической реакции на НБД и поддерживают стратегии, ориентированные на микробиоту, такие как добавление Lp, для повышения эффективности НБД. Тем не менее, необходимы клинические испытания для подтверждения их актуальности в лечении ХБП.

Болезнь Альцгеймера (БА) – это расстройство мозга, которое развивается медленно и в основном затрагивает память, мышление, язык и повседневную деятельность. Это одно из самых распространенных причин деменции и создает множество трудностей как для пациентов, так и для их семей. На ранней стадии симптомы часто слабо выражены и могут напоминать нормальное старение. По этой причине многие люди получают диагноз слишком поздно, когда болезнь уже прогрессирует. В настоящее время полного лекарства от БА не существует. Тем не менее, ранняя диагностика может помочь врачам лучше управлять состоянием пациента и предпринять необходимые шаги вовремя. В этом исследовании предлагается модель машинного обучения для определения ранних стадий болезни Альцгеймера на основе клинических данных, результатов нейропсихологических тестов и мер, связанных с нейровизуализацией. Данные, использованные в работе, собраны из Инициативы по нейровизуализации болезни Альцгеймера (ADNI). Поскольку в наборе данных есть пропущенные значения, применяется итеративная импутация для их заполнения. Набор данных также имеет несбалансированные классы, что решается с помощью метода Borderline SVM-SMOTE. Затем проводится отбор признаков с использованием оберток и встраиваемых методов, чтобы использовать только важные признаки для обучения. Выбранные признаки делятся на обучающие и тестовые наборы, и применяется масштабирование признаков. Разрабатывается ансамблевая модель стекового обучения с использованием логистической регрессии, Extra Trees, Bagging KNN и LightGBM в качестве базовых классификаторов. Кроме того, также обучается искусственная нейронная сеть на том же наборе данных. Эффективность этих моделей сравнивается по таким метрикам, как точность, полнота, F1-меры и AUC-ROC. Цель этого исследования состоит в том, чтобы найти лучший классификатор и выявить важные биомаркеры, которые могут помочь в ранней диагностике болезни Альцгеймера.

Эффективная доставка молекулярных терапий в центральную нервную систему (ЦНС) остается основной преградой для лечения невропатических заболеваний, таких как болезнь Ниманна-Пика типа C (NPC). Открытие гематоэнцефалического барьера с помощью сфокусированного ультразвука стало неинвазивной стратегией для повышения доставки систематически вводимых терапевтических препаратов. В данном исследовании мы оценили, может ли данная методика способствовать доставке модифицированной мРНК, упакованной в липидные наночастицы, в мозжечок в модели мышей с NPC. Пилотное исследование на диких мышах продемонстрировало успешное открытие гематоэнцефалического барьера, осуществляемое с помощью сфокусированного ультразвука, доставку мРНК GFP, упакованной в липидные наночастицы, и последующее экспрессирование белка в мозжечке. Затем мы провели контролируемое исследование на мышах с NPC, сравнивая доставку LNP-GFP и LNP-NPC modRNA с использованием внутривенного введения с методикой и без нее. Открытие гематоэнцефалического барьера было подтверждено с помощью контрастной МРТ у животных, прошедших обработку. Количественная ПЦР показала наличие мРНК GFP в мозжечке после применения методики, в то время как мРНК NPC была минимальной или не обнаруженной во всех группах. Тем не менее, экспрессия белков GFP или NPC1 не была обнаружена в мозжечке с помощью вестерн-блота в любой экспериментальной группе. В соответствии с этим, никаких терапевтических эффектов на выживаемость клеток Пуркинье не было наблюдено. Эти результаты демонстрируют, что, хотя данная методика надежно вызывает открытие гематоэнцефалического барьера и может облегчать ограниченную доставку мРНК, упакованной в липидные наночастицы, в мозг, это не приводит к обнаруживаемой экспрессии белков или терапевтическому эффекту в модели NPC при испытанных условиях. Это несоответствие между успешной доставкой у диких мышей и отсутствием эффективности у больных животных указывает на потенциально важные биологические и/или зависимые от формулы барьеры, которые необходимо преодолеть для обеспечения эффективной доставки липидных наночастиц с мРНК терапиями в ЦНС.

Существует не много исследований, посвящённых распределению и временным тенденциям расходов на медицинскую помощь, связанных с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК). Целью данного исследования было проанализировать тенденции расходов для пациентов с ВЗК в Каталонии с 2011 по 2024 год, определить основные факторы затрат и прогнозировать будущие расходы до 2036 года. Все пациенты с диагнозом ВЗК, включенные в Систему наблюдения за здоровьем Каталонии (СНЗК), считались подходящими. СНЗК собирает проспективные данные о публичной медицинской помощи для 8 миллионов человек в 2024 году. Анализировалось использование медицинских услуг, расходы были рассчитаны с использованием стандартных цен, определённых Департаментом здравоохранения Каталонии. Все расходы были скорректированы на евро 2024 года с использованием Индекса потребительских цен, чтобы обеспечить возможность сравнения между годами. Расходы были оценены для ВЗК в целом, болезни Крона (БК) и язвенного колита (ЯК). Для прогнозирования общих затрат до 2036 года использовалась модель авторегрессионного интегрированного скользящего среднего. Расходы на медицинскую помощь, связанные с ВЗК, увеличились в три раза с 67,4 миллиона евро в 2011 году до 201,6 миллиона евро в 2024 году, в то время как затраты на одного пациента возросли с 3,981 евро до 4,753 евро. Биологические терапии были основным фактором затрат, особенно при БК. Средние биологические затраты на одного пациента снизились на 16,6% при БК, но увеличились на 44,5% при ЯК. Пациенты с БК последовательно несли более высокие затраты на душу населения. Прогнозы указывают на продолжение роста общих расходов, достигая 319,0 миллиона евро к 2036 году. В целом, расходы на медицинскую помощь, связанные с ВЗК, в Каталонии резко увеличились с 2011 по 2024 год, что было в основном вызвано увеличением распространенности ВЗК. Затраты на одного пациента увеличились умеренно. Сдерживание роста затрат на одного пациента наблюдалось в фармацевтических расходах, вероятно, из-за строгой политики, способствующей использованию биосимиляров. Эти результаты могут быть полезны для разработки будущих медицинских политик.

Болезнь Фортье, также известная как диффузный идиопатический скелетный гиперостоз, вызывает аномальную окостенелость, чаще всего поражающую переднюю часть шейного отдела позвоночника. Симптоматические пациенты могут испытывать дисфагию, диспноэ, охриплость или аспирации из-за эффекта масс, оказываемого на структуры шеи по средней линии. Когда консервативные меры оказываются неэффективными, хирургическое удаление или уменьшение остеофитов часто облегчает эти симптомы. Данное исследование предлагает серию случаев пациентов, которые были прооперированы по поводу «диффузного идиопатического скелетного гиперостоза-дисфагии», систему оценки для выявления подходящих кандидатов на хирургическое вмешательство и алгоритм ведения пациентов. В результате ретроспективного обзора медицинских карт в одном учреждении были идентифицированы пациенты, перенесшие хирургическое удаление остеофитов из-за болезни Фортье. Предоперационные и послеоперационные оценки включали индекс функции голосовой щели, шкалу пенетрации-аспирации, визуализационные исследования, включая тесты на проглатывание бария, и качественные отчёты о симптомах. Оценивались пероперационные изображения, время операции, продолжительность пребывания в стационаре, послеоперационные осложнения и необходимость в энтеральной (не оральной) нутритивной поддержке. Были выявлены шесть пациентов, перенёсших хирургическое удаление остеофитов для лечения болезни Фортье. У пятерых из этих пациентов наблюдалось улучшение в их предоперационной дисфагии, измеренной с помощью различных количественных и качественных тестов. Два пациента были прооперированы в тот же день, и ни один из пациентов не находился в больнице более 4 дней. Ни одному пациенту не потребовалась гастростома в пероперационном периоде. Все пациенты переносили обычную диету на первом послеоперационном визите. Один пациент имел послеоперационный серому, которая не повлияла на его способность глотать и была консервативно лечена. Были отмечены области для улучшения в скрининге пациентов, предоперационной оценке и послеоперационном наблюдении. В целом, результаты показывают полезность хирургического удаления остеофитов для лечения болезни Фортье. Мы предлагаем новую систему оценки и алгоритм ведения, включая стандартизованные клинические и радиографические оценки, пробу консервативного лечения, многопрофильную оценку и стандартизированное послеоперационное наблюдение.

ВВЕДЕНИЕ: Точная идентификация болезни Альцгеймера (БА), легкого когнитивного нарушения (ЛКН) и связанных с ними деменций на основе МРТ остается сложной задачей, поскольку структурные изменения, связанные с заболеванием, часто бывают незначительными и гетерогенными. Мы разработали NeuroBridge, клинически направленную многозадачную МРТ-рамку для диагностики нейродегенеративных заболеваний. МЕТОДЫ: NeuroBridge интегрирует крупномасштабное самообучение на основе МРТ с сегментацией гиппокампа, классификацией атрофии гиппокампа и реконструктивными задачами, после чего происходит тонкая настройка с использованием управления доступом. Эффективность была оценена на когортах ADNI и OASIS, включая перекрестную передачу когорт, анализ на основе вероятности и оппортунистический скрининг. РЕЗУЛЬТАТЫ: NeuroBridge достиг наивысших показателей по всем оцененным задачам классификации, достигнув 88,17% точности для БА против когнитивно нормальных контролей в ADNI и 82,78% в OASIS. Наибольшие приросты наблюдались в контексте, связанном с ЛКН, и смешанных диагнозах. Рамка продемонстрировала сильную обобщаемость между когортами, систематические ассоциации между вероятностью предсказанного класса и точностью, а также осуществимость оппортунистического скрининга на основе вероятности. ОБСУЖДЕНИЕ: Клинически направленное многозадачное представление улучшает диагностику нейродегенеративных заболеваний по результатам МРТ по сравнению с традиционными однозадачными подходами. NeuroBridge предлагает надежную и масштабируемую рамку для оценки деменции и оппортунистического скрининга на основе МРТ.