Невротизм связан с когнитивным снижением и повышенным риском болезни Альцгеймера через дисрегуляцию возбуждающих нейронов

С учетом старения глобального населения саркопения и остеопороз стали критически важными проблемами общественного здравоохранения. Мышцы и кости анатомически и функционально тесно взаимосвязаны, но биологические механизмы, связывающие саркопению и остеопороз, до сих пор не были полностью раскрыты. В данном исследовании систематически изучалась двусторонняя связь и общие механизмы между саркопенией и остеопорозом с помощью многоомической аналитики, интегрирующей геномные, протеомные и метаболомные данные из Британского биобанка. Наши результаты показали, что эти два состояния могут являться взаимными факторами риска. Более высокий индекс сухой массы тела (отношение рисков [HR] = 0.830, 95% доверительный интервал [CI]: 0.788-0.874), большая сила захвата рукой (HR = 0.544, 95% CI: 0.531-0.558) и более быстрый обычный темп ходьбы (HR = 0.735, 95% CI: 0.723-0.746) были значительно связаны с более низкой заболеваемостью остеопорозом, при этом несколько плазменных белков и метаболитов были идентифицированы как медиаторы в этих ассоциациях. В то же время более высокая минерализация костей левой пятки (HR = 0.613, 95% CI: 0.394-0.946) и правой пятки (HR = 0.591, 95% CI: 0.380-0.912) была связана с уменьшением риска саркопении. Также мы наблюдали положительную генетическую корреляцию (r = 0.25, p = 1.6 × 10), между саркопенией и остеопорозом, а также значительное совпадение в генах, связанных с риском, и циркулирующих биомаркерах между двумя состояниями с согласованными направлениями эффектов. Кроме того, изменяемые факторы, такие как курение, продолжительность сна и физическая активность, продемонстрировали схожие паттерны эффектов между саркопенией и остеопорозом, с более чем 30% перекрытием в медиаторах белков и метаболитах. Эти открытия подчеркивают общие патофизиологические пути, которые могут лежать в основе обоих состояний, и ожидается, что они способствуют пониманию взаимозависимости мышц и костей.

Повреждение митохондрий является общей характерной чертой старения мозга и нейродегенерации. В то время как патологические мутации тау нарушают митохондриальную динамику и функцию, физиологическая роль дикого типа (WT) тау в поддержании митохондриального гомеостаза остается плохо понятой. Здесь, используя мышей, лишенных PTL-1, гомолога тау у нематод, и тау соответственно, мы показываем, что дефицит тау способствует смещению к состоянию митохондриального слияния, связанному с повышенной митохондриальной функцией и устойчивостью к стрессу. В обеих моделях потеря тау приводит к увеличению митохондриальной активности и измененному редокс-гомеостазу, в то время как она повышает устойчивость к тепловому и митохондриальному стрессу. Удивительно, что потеря FZO-1, гомолога митофузина, устраняет благоприятные фенотипы, тогда как его чрезмерная экспрессия моделирует ключевые аспекты дефицита тау/PTL-1. В совокупности наши результаты выявляют сохраненную роль WT тау в сдерживании митохондриального слияния и функциональной адаптации, подчеркивая его вклад в митохондриальный гомеостаз и клеточные стрессовые реакции.

С использованием модели Гомпертца-Маккема мы описываем связи между возрастом и вероятностью смертности у мужчин с дефицитом тестостерона (ДТ) в зрелом возрасте, стратифицированные по лечению тестостероном ундецаноатом (ТУ) и состоянию с диабетом 2 типа (ДТ2). Мы проанализировали регистр 737 мужчин (353 и 384 мужчины на/без ТУ соответственно) с ДТ в зрелом возрасте с почти 9-летним наблюдением. Мы сравнили ассоциации между возрастом и смертностью, используя непараметрические и логистические регрессионные модели (оценивающие индивидуальную вероятность смертности) у мужчин, стратифицированных по лечению ТУ и ДТ2. Смертность была ниже (<0.001) у мужчин на ТУ по сравнению с мужчинами, не выбравшими ТУ. У мужчин на ТУ возраст был связан со смертностью (отношение шансов (OR): 1.26, 95% доверительный интервал (CI): 1.13-1.40) в нелинейном паттерне, ожидаемом в модели Гомпертца-Маккема. Однако возраст не был связан со смертностью у мужчин, не прошедших лечение ТУ (OR: 1.03, 95% CI: 0.98-1.08). Статус по ДТ2 не оказывал влияния на эти ассоциации. Связь между возрастом и смертностью варьировала между мужчинами на ТУ и теми, кто отказался от лечения. У мужчин, не получавших лечение, проявления метаболического синдрома ухудшались, что, возможно, минимизировало взаимосвязь между возрастом и смертностью. У мужчин на ТУ эти метаболические факторы риска улучшались, возможно, восстанавливая связь между возрастом и смертностью.

Идиопатический легочный фиброз — это прогрессирующее и фатальное заболевание легких, характеризующееся необратимым рубцеванием ткани, структурными нарушениями и снижением функции дыхания. Хотя в настоящее время одобрены противофибротические терапии, которые могут замедлить прогрессирование заболевания, они не могут остановить или обратить рубцевание, что подчеркивает необходимость лучшего понимания механизмов болезни. Все больше доказательств указывает на то, что клеточный сенесценс является центральным биологическим процессом, связывающим старение, уязвимость эпителиальных клеток, митохондриальную дисфункцию и аномальное восстановление ткани при легочном фиброзе. Сенесцентные эпителиальные и мезенхимальные клетки остаются метаболически активными и выделяют широкий спектр секретируемых факторов, которые способствуют активации фибробластов, постоянству сократительных клеток и чрезмерной депозиции матрикса. Недавние достижения в использовании одноячеечных и трехмерных культурах дополнительно показывают накопление переходных состояний эпителиальных клеток, которые не завершают нормальную дифференциацию и вместо этого продолжают фиброзное ремоделирование. Эти выводы предполагают, что сенесценс представляет собой не просто следствие повреждения ткани, а самоподдерживающий механизм прогрессирования заболевания. Этот обзор объединяет современные механистические представления о том, как клеточный сенесценс координирует повреждение эпителия, дисфункцию иммунной системы иBiomechanical feedback для стимуляции легочного фиброза. Мы также обсуждаем новые терапевтические стратегии, направленные на сенесцентные клетки или их сигнальные пути, подчеркивая их потенциал дополнить существующие противофибротические лечения и обеспечить более эффективную модификацию заболевания.

Приобретенная резистентность к цисплатину ограничивает эффективность химиотерапии при прогрессирующем немалоклеточном раке легкого (НМРЛ). Выявление ключевых регуляторов резистентности имеет клиническое значение. Хотя TAK1 (киназа 1, активируемая трансформирующим ростовым фактором бета) была вовлечена в резистентность к лекарствам, ее роль в цисплатинорезистентной аденокарциноме легких остается неясной. Биоформатный анализ данных Gene Expression Omnibus (GEO) выявил TAK1 как ген, связанный с резистентностью. Экспрессия TAK1 была повышена в клинических образцах и клеточных линиях (A549R, PC9R), положительно коррелируя с увеличением белков, выводящих лекарства: P-гликопротеина (P-gp) и члена 2 подсемейства G AТФ-связывающих кассет (ABCG2). Ингибитор TAK1 (5Z)-7-оксоцеаенол (5Z7) взаимодействовал с цисплатином, подавляя пролиферацию и эпителиально-мезенхимальный переход, индуцируя апоптоз, вызывая арест на стадии G0/G1 и способствуя старению резистентных клеток. Генетическое ингибирование TAK1 показало аналогичные тенденции. Механистически 5Z7 ингибировал ось TAK1-IκB киназы (IKK), блокируя фосфорилирование ингибитора IκBα и транслокацию ядерного фактора каппа-B (NF-κB) p65 в ядро, в то время как он повышал уровень p53 и его дочерних эффекторов p21/p16 - эффекты, которые были обратимыми при активаторе NF-κB или ингибиторе p53. In vivo 5Z7 в сочетании с цисплатином подавлял рост резистентных опухолей без заметной токсичности для органов. Это исследование устанавливает TAK1 как ключевой узел в резистентности к цисплатину и показывает, что 5Z7 обращает резистентность, нацеливаясь на TAK1, чтобы координировать регуляцию сигнальных путей NF-κB/p53, что открывает основу для потенциальной клинической трансляции.

Наше социальное окружение сильным образом влияет на поведение, такое как употребление наркотиков и стремление к сенсациям. В то время как основное внимание в исследованиях уделяется групповому давлению и конформизму, роль социальной настройки — склонности соответственно настроиться на свое социальное окружение ради социальной награды без явного давления — была в значительной степени упущена. Это исследование оценивало английскую версию вопросника социальной настройки (SAQ) и исследовало его связь с возрастом, употреблением алкоголя и каннабиса, импульсивностью и стремлением к сенсациям (N = 447; 54,5% женщин). Подтверждающий факторный анализ показал приемлемое и хорошее соответствие первоначально предложенной двухфакторной модели, в то время как однофакторная модель продемонстрировала значительно худшее соответствие. Внутренняя согласованность была хорошей для всей шкалы (α = 0.82) и приемлемой для подсекции когниции (α = 0.75) и подсекции поведения (α = 0.78). SAQ также показал сходные оценки по шкале и подсекциям, а также измерительную инвариантность по полу. Более высокая социальная настройка наблюдалась у молодых людей. Оценки SAQ, особенно по подсекции поведения, были положительно связаны с употреблением алкоголя и каннабиса, а также с импульсивностью. Возраст изменял эти ассоциации: среди молодых людей более высокая социальная настройка была связана с большим употреблением алкоголя и стремлением к сенсациям, в то время как эти ассоциации изменялись с возрастом. Эти результаты предполагают, что социальная настройка может выступать как рискованным, так и защитным фактором для рискованного поведения, в зависимости от стадии развития. Английский SAQ продемонстрировал надежные психометрические свойства по обеим подсекциям — Когниция и Поведение — и оказался подходящим для использования в качестве единой составной шкалы, что подтверждает его гибкость как надежного инструмента для измерения социальной настройки.